Hay evidencia de que el mecanismo neurobiológico de los efectos conductuales de la anfetamina (ANF), la metanfetamina (MET) y la cocaína implica un aumento en la neurotransmisión de la dopamina (DA) dentro del sistema mesocorticolímbico. En particular, la activación del circuito de la DA, el cual surge en el área tegmental ventral para inervar el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, juega un papel importante en los efectos reforzantes, adictivos, locomotores y discriminativos de la ANF, la MET, la cocaína y otras drogas. A pesar de la evidencia anterior, la utilización de agentes DAérgicos no ha sido exitosa en las intervenciones terapéuticas debido a que producen un síndrome similar al mal de Parkinson. Una alternativa que se ha sugerido es la manipulación de sistemas no DAérgicos que regulan la función mesocorticolímbica de la DA. Excelente candidatos son los sistemas de la 5-HT, el GABA, el Glu y la adenosina. Lo anterior se sugirió porque diversos estudios bioquímicos, electrofisiológicos y conductuales habían mostrado que la actividad de las neuronas DAérgicas del área tegmental ventral es modulada por neuronas 5-HTérgicas, GABAérgicas, Gluérgicas y adenosinérgicas. Aunque algunos estudios, incluyendo los nuestros, han estado evaluando esta posibilidad, recientemente se ha sugerido que en el caso de los psicoestimulantes como la cocaína, la ANF y la MET, la actividad del transportador de la recaptura de dopamina (DAT) puede ser modulada por las vías de señalización de la insulina. De esta forma, algunos estudios han reportado que la hipoinsulinemia inducida por un agente diabetogénico como la estreptozotocina, produce una disminución de la autoadministración de ANF. En el presente proyecto se pretende evaluar la influencia de la hipoinsulinemia inducida por la restricción aguda de alimento en la sensibilización locomotora provocada por MET. Las ratas se someterán a un régimen de administraciones intermitentes de MET y en días intermedios se privarán de alimento por 24 h. Se medirá la distancia recorrida en cm y también se evaluarán los niveles de glucosa e insulina sanguínea, así como los niveles de la proteín cinasa Akt, también conocida como PKB mediante la técnica Western Blot. Los resultados de esta investigación serán presentados en cuatro congresos por año; uno internacional, dos nacionales y uno local y serán sometidos a consideración a revistas con arbitraje e indexadas. La sensibilización locomotora se refiere al aumento progresivo de las respuestas locomotoras a los psicoestimulantes que se desarrolla durante su administración repetida y persiste por largos períodos de tiempo. Estas administraciones repetidas producen neuroadaptaciones graduales y en aumento que hace que los animales de experimentación sean hipersensibles a los psicoestimulantes. La sensibilización se utiliza como modelo conductual para estudiar el abuso de los psicoestimulantes.

La contribución del presente proyecto es a dos niveles, ambos relacionados. El primer nivel es el relacionado con el conocimiento de los mecanismos básicos de la adicción a los psicoestimulantes. El consumo de psicoestimulantes como la cocaína, la ANF y compuestos relacionados como la MET, es un problema de salud pública en México y el mundo. A pesar del combate a su venta, tráfico y consumo, se ha visto que durante los últimos años se ha incrementado el número de consumidores. A nivel de las ciencias biomédicas, se han estado haciendo esfuerzos para identificar los tratamientos farmacológicos más efectivos para el abuso de los psicoestimulantes. Una primera aproximación es dilucidar el mecanismo o mecanismos neurales que subyacen a los efectos conductuales del consumo crónico y agudo de esos compuestos. El presente proyecto se suma a esos esfuerzos y pretende contribuir al esclarecimiento de los mecanismos básicos que subyacen al desarrollo de la sensibilización motora inducida por MET. El segundo nivel es el relacionado con la sensibilización motora inducida por drogas como los psicoestimulantes. Este procedimiento se ha utilizado como una estrategia para averiguar los mecanismos neuroanatómicos y neuroquímicos de las drogas de abuso, por lo que se le considera una poderosa herramienta de la investigación neurobiológica. En el presente proyecto utilizaremos este procedimiento para valorar si la hipoinsulinemia provocada por la restricción de alimento reduce la sensibilización locomotora provocada por MET, por lo que los resultados de este proyecto se sumarán a la evidencia que sugiere que el procedimiento de sensibilización motora inducida por la MET es una herramienta conductual útil en la investigación de los mecanismos básicos de las drogas adictivas.