La cirrosis se considera un estado preneoplásico, ya que el 80% de los canceres hepatocelulares (CHC) se originan de una cirrosis ocasionada por alcoholismo, infecciones virales crónicas de tipo B ó C o tóxicos como las aflotoxinas. La mortalidad por estos padecimientos va en aumento , en México de 1998 a 2006 el INEGI reporta un incremento de 30% y a nivel mundial se reporta una incidencia de 500,000 nuevos casos por año de cáncer hepatocelular ligado a cirrosis En estas dos patologías se ha reportado elevada inestabilidad cromosómica y alteraciones epigenéticas como una hipometilación del ADN asociada a los promotores de factores fibrogénicos y de los protooncogenes así como una hipermetilación de los genes supresores de tumores. El objetivo de este proyecto es el estudiar los cambios epigenéticos en un modelo sequencial de cirrosis-cáncer hepatocelular en ratas tal como se presenta en los pacientes. Este modelo se induce por administración de dietilnitrosamina desarrollandose cirrosis a las 12 semanas y CHC a las 18 semanas del tratamiento. El hepatoprotector que probaremos ha sido desarrollado en mi laboratorio un aminoacil derivado de adenosina, IFC-305 (Patente UNAM 207422) del cual se demostró que tiene la capacidad de revertir en un 70% la cirrosis inducida con el CCl4 y recuperar la función hepática. También hemos demostrado que la adenosina es un modulador fisiológico de las metilaciones. El enfoque experimental es evaluar bioquímicamente el ciclo de metilacion y potencial de metilación en las condiciones experimentales, y con enfoques epigenéticos cuantificar la metilación global del ADN y actividad de las ADN metiltransferasas, modificaciones de la cromatina por desacetilación y metilación y el estado de metilación de los promotores de algunos genes supresores de tumores, y protooncogenes. Los resultados nos aportaran información sobre la participación de parámetros metabólicos en las alteraciones epigenéticas de estas patologías , de cómo esta actuando la adenosina y el hepatoprotector , nos orientaría a detectar marcadores tempranos de las mismas y potenciales terapias.

En base a los antecedentes, el proyecto ha desarrollar estudiará los cambios en la regulación del ciclo de mutilación con las alteraciones epigenéticos que se presentan en el desarrollo de la cirrosis inducida con CCl4 y en el modelo secuencial cirrosis-CHC, y con el efecto del hepatoprotector IFC-305. Los resultados que se obtengan contribuirán 1) al conocimiento de la regulación del ciclo de metilaciones con los factores epigenéticos participantes en la cirrosis y en el CHC 2) información sobre el efecto de la adenosina o el IFC en estos factores 3) detectar si alguno de los factores participantes en estos cambios son potenciales marcadores de estas patologías 4) los resultados pueden permitir el desarrollo de nuevas terapias para estas patologías 5) el desarrollo del proyecto permitiría la interacción con otros grupos de investigación 6) formación de recursos humanos a nivel de maestría y doctorado.