Existen evidencias que la hematopoyesis es modulada por el caseinato de sodio (CasNa), una sal de la caseína (principal proteína de la leche). Esta molécula inhibe la proliferación e induce la diferenciación hacia el linaje monocito-macrófago de la línea celular mieloide multipotencial de ratón 32D dependiente de interleucina 3. También la alfa, beta y kapa-caseína, componentes del CasNa, todas inhiben la proliferación e inducen diferenciación macrofágica en las células 32D pero sin alcanzar los niveles inducidos por el CasNa, interesantemente este efecto inhibitorio se extiende a la línea celular leucémica mielomonocítica de ratón WEHI-3 (Ramos et al, 2008). El efecto del CasNa en cultivo primario de células de médula ósea normal de ratón sinergiza la proliferación de células mononucleadas inducida por IL-3 (Weiss et al, 2007; Silvestre, 2007), promueve la diferenciación de células en banda a segmentados y la producción de M-CSF por las mismas células (Santiago et al, 2009). Estudios in vitro e in vivo indican que el CasNa promueve la monocitopoyesis (Santiago, et al, 2009 (en proceso)), incluso estudios in vivo detectados por citometría indican que promueve la proliferación, revelado por la incorporación de BrdU, en el linaje granulocítico, de linfocitos T y B tanto en bazo como en médula ósea, por lo que el CasNa estimula la hematopoyesis tanto medular como extramedular (Domínguez, 2007). _x000D_ El compartimento hematopoyético con potencial de proliferación la constituyen células troncales y progenitoras hematopoyéticas las cuales son positivas para los anticuerpos anti-Sca-1 y anti-c-Kit (Wilson & Trumpp, 2006). Bajo condiciones fisiológicas normales, este grupo de células residen en la médula ósea, pero pueden movilizarse en grandes números al torrente sanguíneo con citocinas como el G-CSF (Nervi et al., 2006) y agentes como el AMD3100, así las células movilizadas y cosechadas son evaluadas en su contenido de unidades formadoras de colonias in vitro o empleadas para el transplante de células hematopoyéticas las cuales son capaces de llegar a la médula ósea y reconstituir la hematopoyesis (Broxmeyer et al., 2005). Los estudios con CasNa muestran que promueve la hematopoyesis, pero se desconoce si induce la movilización de células troncales/progenitoras (doble positivas Sca-1/c-Kit) a torrente sanguíneo, si en las células movilizadas existen unidades formadoras de colonias y tampoco si son capaces de reconstituir la hematopoyesis en ratones mielosuprimidos. _x000D_ _x000D_ El hecho de que experimentos preliminares revelen incremento de células Sca-1+ y c-Kit+ en bazo en ratones inyectados con CasNa, refuerza la hipótesis de que es un movilizador de células progenitoras hematopoyéticas. Por lo anterior en el presente proyecto se analizará si el CasNa moviliza células troncales/progenitoras y si además pueden reconstituir y mantener la hematopoyesis en ratones mielosuprimidos, así como establecer las condiciones ideales para tal movilización. _x000D_ _x000D_ El desarrollo del proyecto permitirá consolidar las evidencias de que las caseínas pueden modular la hematopoyesis, proyecto que ha tenido su origen en México, particularmente en la FES-Zaragoza, UNAM. Por otro lado, si se muestra que el CasNa promueve la movilización de precursores hematopoyéticos y reconstituyen la hematopoyesis estaríamos en vías de impactar el campo de la inmunoterapia probablemente vía reducción de la gran heterogeneidad en el potencial de movilización por otros agentes (Moncada et al., 2003). Finalmente el apoyo económico a este proyecto permitirá continuar con nuestra línea de investigación y contribuir a la formación de recursos humanos a nivel de licenciatura y posgrado, dos funciones sustantivas de la UNAM.

El grupo de Leo Sachs en Israel y Donald Metcalf en Australia, pioneros en el estudio de la hematopoyesis, usaron a las caseínas como agentes proinflamatorios, mostraron que inducen la migración de granulocitos y macrófagos así como la producción de factores de crecimiento hematopoyético, incluso Liebermann-Hoffman encuentran que el CasNa aumenta el número de blastos en médula ósea, pero nuestro grupo es pionero en mostrar que el CasNa es un modulador de la hematopoyesis: Inhibidor de la proliferación en líneas leucémicas, pero sinergiza la proliferación de células hematopoyéticas normales in vitro, cualidad única que se estudia como potencial estrategia de purga de médula ósea en individuos con leucemia lo cual ya estamos explorando. Los estudios in vivo sugieren que no solo es un promotor de la hematopoyesis, sino que también parece tener potencial de movilización de células troncales hematopoyéticas, tema que se investiga en el presente proyecto. _x000D_ Para el transplante de células troncales hematopoyéticas se emplea el G-CSF para movilizar estas células al torrente sanguíneo, colectarlas y transplantarlas, sin embargo se ha observado una gran heterogeneidad en su potencial de movilización (Moncada et al., 2003), para resolver el problema se han evaluado otros productos solos o combinados, uno de ellos es el AMD3100 que es un bloqueador del receptor CXCR4 (molécula involucrada en la retención de células troncales en la médula ósea), y que se plantea como mejor movilizador que el propio G-CSF y de menor costo (Flomenberg et al., 2005). El desarrollo de este proyecto permitirá mostrar si el CasNa (molécula de bajo costo económico) es o no un movilizador de células para transplante de médula ósea solo o combinado con AMD3100, lo cual ampliará la gama de movilizadores y de paso ampliar nuestro conocimiento básico de su efecto en la hematopoyesis in vivo, tema de investigación que la FES-Zaragoza, UNAM, encabeza a nivel mundial._x000D_ Finalmente el apoyo económico que se pueda dar al proyecto permitirá generar conocimiento científico de frontera en el campo de la hematopoyesis y cumplir con la tarea fundamental de formación de recursos humanos ya que participan en el proyecto estudiantes de licenciatura y posgrado.