"CD43 Y RECEPTORES TIPO TOLL” _x000D_ _x000D_ _x000D_ Investigador responsable: DRA YVONNE ROSENSTEIN_x000D_ _x000D_ _x000D_ La respuesta inflamatoria, depende del reconocimiento de señales de peligro (estrés celular y moléculas firma de agentes microbianos) por las células del sistema inmune. Entre los receptores de estas señales de peligro se encuentran los receptores tipo toll (TLR). las moléculas responsables del reconocimiento de las moléculas derivadas de agentes microbianos no solo se expresan en las células de la respuesta innata sino que recientemente se ha descubierto que también están presentes en las células efectoras de la respuesta adaptativa como son los linfocitos T y B. Al interactuar con sus ligandos, modulan directamente las funciones de estas células _x000D_ Los experimentos que se exponen en la presente propuesta fueron diseñados para evaluar la participación de las señales de los TLRs en la modulación de las señales de moléculas co-receptoras de linfocitos T, entendiéndose por moléculas co-receptoras, aquellas moléculas que si bien no son responsables del reconocimiento especifico del antígeno, a cargo del receptor para el antígeno de linfocitos T (TCR), le permiten a la célula censar el medio ambiente y responder de una manera consensada, acorde a la presencia de antígenos extraños y a las condiciones “ambientales” locales. La molécula co-receptora sobre la cual nos enfocaremos es la molécula CD43, una de las moléculas más abundantes de la superficie de los linfocitos T que, a través de las señales generadas a partir de su dominio intracelular modula las señales del TCR. Recientemente se ha descrito que los receptores tipo Toll expresados en linfocitos T modulan directamente las respuesta de estas células, sin necesidad de la participación de células presentadora de antígeno. Nuestra hipótesis de trabajo es que las señales intercelulares generadas por los receptores tipo Toll. y la molécula CD43, se regulan mutuamente, generando un elemento más para modular el tipo y calidad de las señales que se generan por parte de los linfocitos T. Los objetivos particulares que nos proponemos abordar son: evaluar si las señales de los TLRs modulan la expresión de CD43 y viceversa en distintas sub-poblaciones de linfocitos T, caracterizar el mecanismo molecular por medio del cual este proceso se lleva a cabo y analizar las consecuencias funcionales de esta posible co-regulación._x000D_ Comprender con mayor detalle la regulación de las funciones de moléculas coreceptoras tales como CD43 en la modulación de la activación de linfocitos T es esencial para una manipulación más eficiente de la respuesta inmune frente a enfermedades infecciosas, parasitarias o autoinmunes. Los resultados de esta investigación generaran las bases para el diseño de nuevas estrategias terapeúticas_x000D_ _x000D_ _x000D_ PALABRAS CLAVE: CD43, TLR, INMUNOLOGIA, LINFOCITOS T, SEÑALIZACION INTRACELULAR, MODULACION DE LA RESPUESTA INMUNE_x000D_

CONTRIBUCION DEL PROYECTO _x000D_ _x000D_ La generación de una respuesta por parte de los linfocitos T involucra el reconocimiento especifico de péptido procesados y expresados por las moléculas MHC de la célula presentadora de antígeno (APC) por parte del TCR, así como la participación de moléculas co-receptoras con sus respectivos contra-receptores. De manera general, se piensa que la célula integra una serie de señales de distinta intensidad y duración que le permiten definir la naturaleza del antígeno y el medio ambiente. Se conocen con un detalle considerable las cascadas bioquímicas que se encienden en respuesta a la interacción TCR-[MHC-péptido] así como las que se derivan de la asociación de moléculas co-receptoras tales como CD28, CD2, CD4, CD8 o CD43 con sus contra-receptores en las APCs. Las diversas acciones en las que participa CD43 están reguladas por la interacción especifica de su dominio extracelular con los diversos ligandos que se han identificado asi como por las señales derivadas de estas interacciones y que se generan a partir de su dominio intracelular. Su abundancia, estructura altamente glicosilada y alargada, así como el elevado grado de conservación de la región ic (>70% de homología entre humano, rata y ratón) [26], sugieren que CD43 desempeña funciones importantes. Esto se refleja en el hecho que el número de moléculas de CD43 que se expresan en la superficie de una célula en un momento dado está estrictamente regulado a distintos niveles: modulación de la tasa de transcripción [64,65]; variación en la glicosilación, variación de la abundancia relativa de moléculas de CD43 presentes en un punto de la membrana plasmática por redistribución de la molécula [62,66], disminución del número de moléculas de CD43 presentes en la membrana por proteólisis y liberación al medio extracelular [67-69]. _x000D_ En función de su abundancia, rigidez y gran tamaño, CD43 es probablemente una de las primeras moléculas en hacer contacto con las células presentadoras de antígeno. En los últimos años, en gran parte gracias a proyectos apoyados por PAPIIT, hemos contribuido de manera importante al conocimiento de las vías de señalización de la molécula CD43, iniciadas a través de su dominio intracelular [25,58-62,70]. _x000D_ Recientemente, los receptores tipo toll (TLR) que ese expresan en linfocitos T, han emergido como un muevo grupo de moléculas co-receptoras de linfocitos T, que modulan las señales antígeno-específicas de estas células. Los experimentos contenidos en esta propuesta derivan de la hipótesis que las señales intracelulares generadas por los receptores tipo Toll (TLR) y las de la molécula CD43, se regulan mutuamente, generando un elemento más para modular el tipo y calidad de las señales que se generan por parte de los linfocitos. Un conocimiento más detallado las funciones de estas y otras moléculas co-receptoras en distintas subpoblaciones de linfocitos es necesario para lograr una mejor manipulación de las diversas facetas de la respuesta inmune._x000D_ _x000D_ Desde el punto de vista de formación de recursos humanos, participaran en el proyecto una estudiantes de doctorado y otra de maestría así como dos de licenciatura. Los resultados obtenidos se publicaran en revistas internacionales de alto impacto. _x000D_