El presente proyecto tiene como propósito realizar la síntesis de nuevos compuestos orgánicos que posean un bibencilo como núcleo principal característico del Gigantol, compuesto que ha mostrado una actividad biológica interesante como relajante de la musculatura lisa. Para ello se utilizarán procedimientos sintéticos convencionales partiendo de sustratos comerciales disponibles que permitan la modificación estructural para lograr así la obtención de los bibencilos propuestos. También se plantea la síntesis de difenilmetano y difenilpropano con sustituyentes oxigenados, como derivados homólogos de los bibencilos, para observar la posible variación del efecto con respecto al tamaño de la cadena entre los fenilos. Además, se iniciará el estudio de una alternativa de síntesis de la Nidemona, molécula pequeña de origen natural cuya síntesis constituye un verdadero reto. Después de obtener estos compuestos por síntesis química y en cantidades suficientes se probará la efectividad farmacológica mediante ensayos enzimáticos con el propósito de encontrar nuevos agentes con propiedades relajantes de la musculatura lisa.

Contribución del Proyecto y Originalidad a) Campo de la Farmacología Dada la gran importancia que tiene la calmodulina en la regulación de numerosas funciones celulares, es de esperarse que el hallazgo de nuevos inhibidores específicos de la misma o de sus proteínas efectoras sea de utilidad como herramientas farmacológicas para descubrir nuevas moléculas efectoras y comprender mejor el funcionamiento de las proteínas efectoras actualmente conocidas. Evidentemente estos resultados serán también de importancia para el futuro desarrollo de nuevos fármacos útiles para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, cáncer, hipertensión, inflamación, asma y alergias. Se sabe por ejemplo que algunas cinasas dependientes de calmodulina desempeñan un papel clave en la regulación del sistema inmune y la espermatogénesis y se ha demostrado que algunas mutaciones en la expresión de la calcio-calmodulina-cinasa IV (CAMIV), están relacionadas con enfermedades que van desde la osteoporosis a la infertilidad (Klee y Means, 2002). En el caso de enfermedades relacionadas con el músculo liso, se ha descrito que algunas enzimas efectoras de la calmodulina, como la fosfodiesterasa 1 de AMPc dependiente de calmodulina (PDE-1) se expresan en células del sistema cardiovascular (Maurice, 2003). De hecho se expresan diferentes variantes de las diversas familias de fosfodiesterasas, las cuales controlan de manera específica un gran número de eventos que son dependientes de AMPc y GMPc, muchos de los cuales en la actualidad no están bien caracterizados. Evidentemente, entre mejor se comprendan las diferentes vías que regulan la actividad de éstas células, se podrán identificar blancos más específicos para el diseño de fármacos útiles para el tratamiento de las afecciones cardiovasculares. En la actualidad se han utilizado inhibidores de las fosfodiesterasas 3 y 5 para tratar patologías como insuficiencias cardíacas, daño postoperatorio de angioplastias, diabetes asociada a trastornos cardíacos o hipertensión pulmonar. Sin embargo, no se ha explorado suficientemente el potencial terapéutico de inhibidores de otras isoformas de fosfodiesterasas, como la familia de fosfodiesterasas 1-dependientes de calmodulina. De tal manera, que este tema constituye un área de estudio muy prometedora y su originalidad radica en el descubrimiento de nuevas moléculas con un efecto sobre la calmodulina y sus enzimas efectoras PDE-1 de cerebro de bovino, miosina de cadena ligera y óxido nítrico sintasa neuronal. b) Campo de la Química La síntesis de la nidemona permitirá no solo corroborar su estructura, si no también el establecimiento de una estrategia de síntesis para un nuevo esqueleto carbocíclico de tipo natural y por ende una contribución al conocimiento básico de la química orgánica de los productos naturales. La preparación de análogos permitirá obtener información valiosa sobre la relación estructura química-actividad biológica. De igual forma, el análisis conformacional de los bibencilos permitirá obtener información de utilidad para entender la reactividad de estos productos y permitirá el cálculo de descriptores (ADME, SAR Y COMFA) mediante diferentes métodos computacionales.