El sistema endocanabinoide, (eCB) es un sistema de neuromodulación que controla la liberación de diversos neurotransmisores como glutamato y el ácido gamma amino butírico (GABA). En nuestro laboratorio hemos demostrado, de manera indirecta, la participación del sistema eCB en atención y memoria en humanos sin la administración de fármacos agonistas o antagonistas al sistema eCb. Nuestra aproximación ha sido la asociación de genotipos del CNR1 (gen que codifica para el receptor a canabinoides 1; CB1) en la eficiencia de diferentes funciones cognitivas. Así, hemos demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido rs2180619, que se ubica en la región promotora del CNR1, se asocia con una eficiencia diferencial en tareas de atención y memoria; particularmente, los sujetos homocigotos GG tienen una menor eficiencia comparados con los sujetos AA. Previamente, se ha reportado que el alelo G es un factor de riesgo para psicopatologías como ansiedad y adicción. Sin embargo, no se ha descrito en la literatura el efecto funcional de este polimorfismo, es decir, si existe una mayor o menor expresión del CB1 en función del genotipo. El receptor CB1 se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso central, y es posible que también se pueda detectar en células precursoras de neuronas que se albergan en el epitelio olfatorio humano. El presente proyecto tiene dos principales objetivos. Primero, determinar cuál es el efecto funcional del rs2180619 en términos de expresión del receptor CB1 (a través del mensajero del ácido ribonucleico, mRNA) en el epitelio olfatorio humano. Nuestra hipótesis es que para los sujetos homocigotos GG existe una menor expresión del mRNA para el CB1 que en los sujetos AA. Esta hipótesis se sustenta en que se ha reportado una disminución en la expresión del receptor CB1 (tanto de la proteína como del mRNA) en pacientes con esquizofrenia, enfermedad caracterizada por la alteración del pensamiento y la función cognitiva; además de que también en ratones knock-out para el CB1 existe un deterioro memoria. Nuestro segundo objetivo es demostrar que la disminución en la atención relacionada al consumo de marihuana se asocia tanto con el genotipo del rs2180619 del individuo, así como la presencia de alelos de riesgo de otros tres polimorfismos más de este gen. Nuestra hipótesis aquí es que los usuarios de marihuana que contengan a los alelos de riesgo para los cuatro SNPs que vamos a evaluar, son quienes tienen una menor capacidad de atención.

El presente proyecto mostrará la potencial función del sistema eCB en los diferentes sistemas de atención en humanos, a través de la evaluación de cuatro polimorfismos del CNR1, ubicados en la región promotora y en el intrón 2. Particularmente, se evaluará el efecto de estos polimorfismos sobre la eficiencia de los sistemas de atención en usuarios y no usuarios de marihuana. Por otro lado, dado que hemos demostrado en un estudio anterior que el rs2180619 está asociado con endofenotipos cogntivos distintos, este estudio demostrará su efecto funcional, al evaluar si existe una expresión diferencial del mRNA para el CB1 en función del genotipo AA vs. GG. Esto se realizará con exfoliación de células de epitelio olfatorio humano, donde existen células precursoras de neuronas; esta característica hace interesante al epitelio olfatorio porque podemos acercarnos a la expresión de células parecidas a las que se expresan en el SNC (Bentítez-King et al., 2011). Debido a que se ha reportado una disminución en la expresión del receptor CB1 en usuarios de marihuana (Hirvonen et al., 2011), así como que se ha reportado una menor eficiencia en tareas de memoria en ratones knock-out para el CB1, consideramos que los sujetos GG para el rs2180619 tendrán una menor expresión del mRNA para el CB1, comparados con los sujetos AA, dado que tuvieron una menor eficiencia en memoria de trabajo y atención (Ruiz-Contreras et al., enviado).