El cáncer cérvico-uterino (CaCu) es un problema importante de salud pública, ya que constituye una de las principales causas de mortalidad entre las mujeres Mexicanas con cáncer (INEGI, 2008). Cada año se diagnostican alrededor de 11,000 casos nuevos de cáncer cérvico uterino invasor. La mayoría de las pacientes ingresan con enfermedad avanzada, con un mal pronóstico y representan una enorme pérdida de recursos humanos y económicos. Esta enfermedad se encuentra fuertemente asociada (cercana al 100%) con la infección por el virus de papiloma humano (HPV) de alto riesgo (Walboomers et al, 1999). La presencia de HPV en este tipo de cáncer genital, también se ha asociado con la falla en la respuesta inmune mediada por linfocitos T auxiliares tipo Th1 y por linfocitos T citotóxicos; debido a la presencia de linfocitos T reguladores antígeno-específicos y su influjo en el tumor y nódulos linfáticos de pacientes con CaCu avanzado (Visser J et al, 2007 y Molling J.W, et al 2007; Nakamura T et al 2007; Piersma S, et al 2007). Estas evidencias han sugerido que durante el desarrollo de la enfermedad se genera tolerancia inmunológica hacia el tumor, con la concomitante aparición de células inmunosupresoras. Sin embargo, poco se sabe sobre los mecanismos mediante los cuales éstas regulan e inhiben el reconocimiento inmune mediado por linfocitos T citotóxicos._x000D_ Por otra parte se ha demostrado que las células neoplásicas se localizan inmersas en un microambiente celular denominado estroma tumoral, el cual esta compuesto de fibroblastos, vasos sanguíneos y también de las células inmunes mencionadas. Estos elementos estromales responden a factores producidos por las células tumorales y proveen de componentes necesarios para la sobrevivencia del tumor, incluyendo soporte estructural, vascular y matriz extracelular (Albini A et al, 2007). A la fecha, no se sabe cual es el origen de los componentes estromales, sin embargo una posibilidad es que se formen a partir de las células estromales mesenquimales (CEM). De manera interesante, se ha postulado que las CEM participan en la generación de linfocitos T reguladores en los tumores, debido a que éstas se caracterizan por tener actividad inmunosupresora de la respuesta inmune y por su capacidad de inducir, reclutar y mantener la función de linfocitos T reguladores (Pittenger MF et al 1999; Dominici M et al 2006 ; Prevosto C et al 2007; e Ianni MD et al 2008) . Recientemente nuestro grupo de investigación ha logrado obtener y caracterizar CEMs de tejidos normales (Montesinos JJ et al 2009) de cuello uterino y de tumores avanzados de cáncer cérvico-uterino (Montesinos JJ et al 2009, manuscrito en preparación). En estudios previos hemos encontrado que la presencia de CEMs, en co-cultivos heterólogos con células mononucleares de sangre periférica favorece la inducción de poblaciones de linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ Foxp3+ CTLA-4+, además de inhibir la proliferación de linfocitos T estimulados con IL-2 y fitohemaglutinina. Tomando en consideración que las CEMs comparten varias características con las células T reguladoras respecto a su función inmunosupresora, el presente proyecto tiene como finalidad analizar la actividad inmunosupresora de CEMs obtenidas de tejidos cervicales normales y con neoplasias intraepiteliales (NIC) y CaCu, a través de la vía de la ectoenzima CD73, ya que esta molécula es expresada en ambos tipos celulares y se ha caracterizado que en linfocitos T reguladores CD4+, CD25+, Foxp3+ participa en la producción de adenosina, una molécula inhibitoria de la activación de linfocitos T citotóxicos (Decking et al 1997; Synnestvedt et al 2002; Kobie et al 200; Deaglio et al, 2007 y Resta et al 1998). _x000D_ A través de co-cultivos celulares de CEMs con linfocitos T citotóxicos (LTC) específicos a antígenos virales, se analizará si CEMs a través de la vía CD73, son capaces de suprimir la proliferación, activación (expresión de CD69 y producción de IFN-g) y la función efectora de los LTC. _x000D_ Los resultados de este proyecto contribuirán en el conocimiento de la participación de CEMs derivadas de tejido tumoral, sobre la regulación de la respuesta inmune específica, particularmente en el reconocimiento antigénico y consecuentemente en la eliminación de células blanco que expresen antígenos específicos. Lo cual será de gran relevancia para establecer estrategias inmunoterapéuticas que permitan revertir el estado de inmunosupresión que caracteriza al desarrollo del cáncer._x000D_ Otra contribución del proyecto será la de establecer sistemas técnicos eficientes para el análisis de poblaciones inmunosupresoras, útiles en la evaluación de la respuesta inmune hacia antígenos utilizados en el diseño de vacunas. Asimismo se contribuirá en la formación recursos humanos altamente especializados en este campo de la investigación: 2 alumnos de doctorado, 3 de maestría y 1 de licenciatura._x000D_

CONTRIBUCIÓN DEL PROYECTO._x000D_ _x000D_ Este proyecto contribuirá en el conocimiento de la participación de Células Estromales Mesenquimales derivadas de tejido tumoral, sobre la regulación de la respuesta inmune específica, particularmente en el reconocimiento antigénico y consecuentemente en la eliminación de células blanco que expresen antígenos específicos. Lo cual será de gran relevancia para establecer estrategias inmunoterapéuticas que permitan revertir el estado de inmunosupresión que caracteriza al desarrollo del cáncer._x000D_ Otra contribución del proyecto será la de establecer sistemas técnicos eficientes para el análisis de poblaciones inmunosupresoras, útiles en la evaluación de la respuesta inmune hacia antígenos utilizados en el diseño de vacunas. Asimismo se contribuirá en la formación recursos humanos altamente especializados en este campo de la investigación: 2 alumno de doctorado, 3 de maestría y 1 de licenciatura._x000D_