Este proyecto tiene relevancia por dos razones: porque la población mexicana y mundial en un porcentaje creciente presenta elevación en los niveles de colesterol en sangre. Esta elevación constituye un factor de riesgo de aterosclerosis y sus complicaciones, el infarto de miocardio y los accidentes cerebro-vasculares, son causa de muerte en un porcentaje importante de la población adulta. La segunda razón es que las estatinas, los fármacos de elección primaria para el control de los niveles elevados de colesterol, no están exentas de producir efectos indeseables. Estos efectos indeseables se han estudiado en nuestro laboratorio en dos modelos: in vivo, en ratones o ratas, e in vitro, en mitocondrias de hígado. En el primer modelo se utilizan animales con dietas ricas en colesterol y dosis elevadas de estatinas para hacer un símil de lo que podría ocurrir en un paciente con niveles elevados de colesterol que recibe dosis altas de estatinas. Se analiza en los ratones la mortalidad, la cual se presenta en tiempos cortos a partir de dosis entre 50 a 70 mg/Kg de peso corporal. Paralelamente se tienen ratones con dieta normal y con las mismas dosis de estatinas y se comparan los resultados valorando algunos parámetroa bioquímicos, por microscopía de luz visible en cortes de hígado y por microscopía electrónica en mitocondrias de hígado. En el modelo in vitro se aíslan mitocondrias de rata normal, las cuales se colocan en un oxímetro y se les añade cantidades variables de estatina y se mide el consumo de oxígeno en estado de reposo y en estado fosforilante. La otra opción es tratar ratas con dieta rica en colesterol y dosis elevadas de estatinas, durante varios días, sacrificarlas, aislar las mitocondrias y realizar la medición de la función respiratoria mitocondrial. En este caso se analiza también la arquitectura de las mitocondrias por microscopía electrónica. Como las estatinas se retienen sobre todo en el hígado, y las dosis elevadas de ellas causan alteraciones mitocondriales en las ratas que reciben dieta rica en colesterol, se medirá la concentración de coenzima Q9 y Q10 en plasma sanguíneo y en el tejido hepático, porque la inhibición de la HMG-CoA reductasa por las estatinas también puede provocar disminución de Q9 y Q10. Esta última también recibe el nombre de ubiquinona y es integrante de la cadena respiratoria mitocondrial. Los resultados de este proyecto contribuirán a explicar mejor los efectos indeseables de las estatinas cuando éstas se emplean en dosis elevadas y por otro lado señalar las diferencias entre los distintos compuestos que hay en el mercado, lo que ayudará al médico clínico a decidir cuál de ellos utilizar en primera instancia en sus pacientes.

Los resultados de este proyecto permitirán ampliar el análisis de las estatinas que están disponibles en el mercado, por lo que se refiere a sus efectos secundarios no deseables, a través del empleo de dosis elevadas en animales de laboratorio, o in vitro agregándolas a mitocondrias de hígado. Otra contribución de este proyecto es lograr explicar si el daño mitocondrial en los hepatocitos es la causa de la mortalidad observada en los ratones que reciben dieta rica en colesterol y dosis altas de estatinas. Finalmente, esta información en animales de laboratorio podrá orientar al clínico en la selección de la estatina que va a prescribir a su paciente. El médico debe educar a los pacientes explicando los beneficios y posibles efectos indeseables de las estatinas, alertándolos que en algunos casos podría ser necesario interrumpir temporalmente o definitivamente el uso del fármaco en cuestión. Una interrogante que se plantea es si los resultados obtenidos en roedores son extrapolables al ser humano. Creemos que sí lo son en parte, sin perder de vista que en este proyecto empleamos dosis superiores a las utilizadas en los humanos. Podemos ver que las estatinas en humanos y roedores favorecen la presencia de niveles mayores de glucosa en ayunas,como nosotros lo hemos visto utilizando atorvastatina en ratas. Efectos semejantes se han observado en humanos con esta y con otras estatinas. Otro dato encontrado en humanos y en roedores que reciben estatinas, es la posibilidad de elevación de los niveles de aminotransferasas séricas, lo cual puede indicar daño en hígado o en músculo esquelético. Por el lado de los efectos benéficos de las estatinas, la coadministración de éstas con coenzima Q10 parece favorecer niveles menores de glucemia, esto tanto en roedores como en humanos. Esos y otros datos nos hacen pensar que los resultados en roedores no son totalmente extrapolables a humanos pero sí pueden ser tomados en cuenta como directrices de los que podría ocurrir en el caso del ser humano.