En México, el cáncer ocupa el segundo lugar como causa de muerte, en particular, el carcinoma de cérvix representa un problema de salud pública, ya que ocupa el primer lugar en frecuencia de todas las neoplasias malignas y junto con el cáncer de la glándula mamaria, corresponden a aproximadamente el 50% de todos los tumores malignos en la mujer mexicana. Aunque el cáncer de cérvix es una enfermedad que se puede prevenir, una gran cantidad de mujeres morirán a consecuencia del carcinoma cervical en los próximos años debido a numerosos factores que incluyen entre otros al diagnóstico inadecuado. Por tanto, identificar a las moléculas que promueven el crecimiento y la metastasis permitirá contar con nuevos marcadores tempranos así como blancos terapéuticos para el diagnóstico y tratamiento de este tipo de tumor. _x000D_ En nuestro grupo de investigación nos hemos interesado en el análisis de las vías de señalización en células tumorales, en particular señales a través de receptores HER2 y de IL-2 en células de carcinoma de cérvix._x000D_ La familia ErbB de receptores con actividad de tirosina cinasa tiene cuatro miembros homólogos: ErbB1 (EGFR/HER1); ErbB2 (HER2/neu); ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4). Todos los miembros de la familia ErbB comparten características comunes incluyendo un dominio extracelular de unión al ligando, una porción transmembranal, y un dominio intracelular de tirosina cinasa. Estos receptores tienen diferencias notables en sus secuencias que explican su unión diferencial a un ligando, variabilidad en actividad enzimática y diversas afinidades por moléculas señalizadoras. Los receptores ErbB juegan papeles importantes en la fisiología normal y en el desarrollo del cáncer. El EGFR y HER2 en particular se encuentran mutados en muchos tumores de origen epitelial, y estudios clínicos sugieren que juegan un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer. Estos receptores se han estudiado ampliamente, no solo para entender los mecanismos que llevan a su potencial oncogénico, sino también para estudiarlos como blancos terapéuticos. Los receptores ErbB activan una gran variedad de vías intracelulares por su habilidad para interactuar con numerosos transductores de señales. En este contexto, en estudios realizados por nuestro grupo en células de carcinoma de cérvix, demostramos que los receptores EGFR y HER2 se encuentran presentes en las líneas celulares CALO e INBL. El receptor HER2 se encuentra fosforilado de manera constitutiva y esta fosforilación es inhibida por la tirfostina AG490. Por el contrario, el EGFR se encuentra presente pero no está fosforilado, lo que podría implicar que sea un receptor inactivo, es decir sin actividad de tirosina cinasa. Además, hemos encontrado que la cinasa JAK3 y las proteínas STAT3 y STAT5 están fosforiladas en tirosina y que al inhibir a JAK3 con AG490 se inhiben las STATs, y se inhibe la proliferación celular. Es probable que HER2 forme dímeros con otros miembros de la familia erbB, como EGFR para potenciar señales de proliferación. Por esta razón, es de nuestro interés analizar si el receptor HER2 forma heterodímeros con EGFR, y si este complejo se une a la cinasa JAK3 para inducir la fosforilación de los activadores de la transcripción STAT3 y STAT5 y por tanto inducir señales de proliferación en las células tumorales, utilizando como modelo carcinoma de cérvix._x000D_

Contribución del proyecto_x000D_ En México, el cáncer ocupa el segundo lugar como causa de muerte, en particular, el carcinoma de cérvix representa un problema de salud pública, ya que ocupa el primer lugar en frecuencia de todas las neoplasias malignas y junto con el cáncer de la glándula mamaria, corresponden a aproximadamente el 50% de todos los tumores malignos en la mujer mexicana. Aunque el cáncer de cérvix es una enfermedad que se puede prevenir, una gran cantidad de mujeres morirán a consecuencia del carcinoma cervical en los próximos años debido a numerosos factores que incluyen entre otros al diagnóstico inadecuado. Por tanto, identificar a las moléculas que promueven el crecimiento y la metastasis permitirá contar con nuevos marcadores tempranos así como blancos terapéuticos para el diagnóstico y tratamiento de este tipo de tumor. El conocimiento de la complejidad y el balance entre las vías de transducción de señales nocivas y las protectoras podrían contribuir a una evaluación más amplia de los tratamientos terapéuticos actuales y al desarrollo de nuevos tratamientos enfocados a las células tumorales_x000D_ En nuestro grupo de investigación nos hemos interesado en el análisis de las vías de señalización en células tumorales, en particular señales a través de receptores HER2 y de IL-2 en células de carcinoma de cérvix._x000D_ El estudio de los mecanismos bioquímicos involucrados en la proliferación de células tumorales a través de receptores ErbB es un área de investigación importante, porque podría sugerir mecanismos para regular, con fines terapéuticos, la inhibición de las células tumorales._x000D_ Los resultados generados por este proyecto incidirán en un mejor entendimiento de los mecanismos bioquímicos involucrados en la transducción de señales a través de receptores ErbB que juegan un papel fundamental en fenómenos de proliferación y diferenciación celular._x000D_ Los experimentos mencionados en este proyecto son continuación de una serie de experimentos que ya fueron publicados, por lo que consideramos que con los resultados obtenidos será posible preparar un artículo para someterlo a evaluación a una revista internacional con arbitraje. Además, representan una base importante para otro proyecto relacionado con la señalización a través de receptores HER-2 y HER-3._x000D_ Además se formarán recursos humanos altamente capacitados que podrán insertarse con mayor facilidad en el mercado laboral, o que podrán continuar con estudios de posgrado._x000D_ Durante el desarrollo de este proyecto se graduarán dos estudiantes de Maestria. También concluirán y defenderán su tesis tres alumnos de Licenciatura. Esto debido a que participarán estudiantes de la Carrera de Biología que están concluyendo los estudios de Licenciatura y deben cursar su laboratorio de salida terminal en el Laboratorio. Posteriormente, continuaran participando en el desarrollo del proyecto realizando trabajo experimental para escribir su tesis de licenciatura._x000D_ Los resultados obtenidos durante el desarrollo del proyecto serán presentados en el Congreso Internacional de Bioquímica, en el Congreso Nacional de Bioquímica y el Congreso Internacional de Cáncer. Es importante la asistencia a este tipo de foros ya que permite discutir los resultados con líderes en el área y la posibilidad de establecer futuras colaboraciones. _x000D_