Mucho se ha avanzado en el conocimiento de la biología de los genes MICA/MICB (MHC class I Chain related genes A and B) desde su primera descripción hace más de una década. Esencialmente, la expresión de MICA/MICB es reconocida en la superficie celular como consecuencia del estrés fisiológico provocado por infección, transformación tumoral, daño a nivel de DNA e inflamación. Adicionalmente, se ha demostrado la participación de estas proteínas en el escape inmunológico tumoral debido a la secreción de formas solubles de MICA/MICB por parte de las células tumorales que se unen a los receptores presentes en células NK y linfocitos T citotóxicos inhibiendo de esta manera su reconocimiento posterior por las células efectoras y, provocando que las células tumorales no sean detectadas y eliminadas. Resultados generados en nuestro grupo de trabajo nos han permitido demostrar que MICA/MICB son secretadas en forma soluble al medio de cultivo de células derivadas de cáncer de cérvix y en líneas de células leucémicas humanas. Más interesante ha sido comprobar que estas proteínas tienen un efecto proliferador sobre las células tumorales empleadas en nuestro sistema. Por consiguiente, en este proyecto nuestro interés se centra en conocer si este mecanismo autócrino proliferativo de MICA/MICB está mediado por la presencia del receptor NKG2D en las células tumorales estudiadas, si este fenómeno tiene efecto sobre los mecanismos de señalización intracelular que se activan en éstas células versus lo observado en células NK y T y, finalmente analizar si existen cambios celulares provocados por el efecto proliferador de MICA/MICB en las células tumorales estudiadas como los de agregación celular observados en las líneas leucémicas y que pensamos estarían mediados por la inducción de moléculas de adhesión celular. Consideramos que de completarse estos estudios nos estarían sugiriendo otra función no reportada en la biología de las proteínas MICA/MICB así como de su receptor, que en la actualidad es reconocido exclusivo de células del sistema inmune, lo que representaría una contribución muy importante de este proyecto. Además, de que esto permitiría proponer otra estrategia tumoral de escape inmunológico ya que no únicamente estas proteínas estarían participando en la inhibición del tumor vía la secreción de las formas solubles de MICA/MICB sino adicionalmente tendrían un efecto mitogénico sobre las mismas células tumorales.

Conocimientos actuales de la vigilancia inmunológica contra el cáncer establecen que nuestro sistema inmune toma acciones para la eliminación de las células que experimentan neotransformación. Sin embargo, los tumores también desarrollan estrategias para evadir este reconocimiento y escapar del sistema inmune. Como ha sido reportado en los últimos 5 años, las formas solubles de las proteínas MICA/MICB pueden ayudar en la evasión de las células tumorales de ser reconocidas y eliminadas por las células efectoras que presentan el receptor activador NKG2D. En el presente proyecto nuestra principal finalidad es analizar la participación del sistema MICA/MICB y su interacción con el receptor NKG2D en el efecto mitogénico observado en las líneas tumorales de cáncer de cérvix y de leucemia humana. Además, determinar los mecanismos de activación intracelular que se desencadenan en respuesta a la unión de MICA/MICB al receptor NKG2D y analizar cambios en los patrones de adhesión de las células. Consideramos que este proyecto tiene impacto en el aspecto científico inmediato ya que genera conocimiento básico importante, pero también en su posible utilidad clínica ya que explora el aspecto celular y funcional asociado a la interacción MICA/MICB y el receptor NKG2D que nos proporcionarán un mejor entendimiento de los procesos de la vigilancia inmunológica contra el cáncer.