La enfermedad de Alzheimer es una de las patologías más frecuentes relacionadas con el envejecimiento, representa un problema de salud importante en nuestro país y en el mundo. Se caracteriza por la presencia de las marañas neurofibrilares intracelulares formadas por la proteína Tau hiperfosforilada y las placas ß-amiloides (ßA) extracelulares constituidas principalmente por el péptido ß-amiloide 1-42. Se conocen diferentes hipótesis que explican las causas que intervienen en el desarrollo de la enfermedad, sin embargo, se considera de etiología multifactorial y aún no están claros los factores que la desencadenan. En el laboratorio hemos desarrollado un modelo animal, en el cual animales son expuestos a bajas dosis de ozono crónicamente, después de tres meses de exposición a dicho gas podemos observar la formación de placas de beta amiloide 1-42. Dependiendo del grado del estado de estrés oxidativo puede llevar a muerte celular y causar un proceso de neurodegeneración progresiva en el hipocampo y regiones de la neocorteza. La pérdida de la homeostasis redox, tanto por factores endógenos como por factores exógenos, induce un estado crónico de estrés oxidativo, el cual incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de especies reactivas de nitrógeno (NRS), así como causar una reducida expresión o actividad de los sistemas antioxidantes, acelera el envejecimiento y desempeña un papel fundamental en la patogenia y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, ya que altera los mecanismos de señalización celular de distintas rutas metabólicas, favorece las mutaciones y altera los mecanismos postraduccionales lo que ocasiona el mal plegamiento y oxidación de las proteínas involucradas en estas vías. El objetivo de este estudio es evaluar los efectos del estrés oxidativo crónico causado por bajas dosis de ozono en la producción y compartamentalización del péptido ß-amiloide 1-42 en hipocampo y corteza, así como la participación de los factores de transcripción FoxO y los receptores purinérgicos asociados tanto a la respuesta inflamatoria así como a la formación de dichos péptidos insolubles en este modelo de la enfermedad de Alzheimer. Con los datos obtenidos pretendemos aportar información relevante que permita dilucidar los factores implicados en la formación del beta amiloide 1-42 y como consecuencia la formación de placas insolubles y su relación con la hiperfosforilación de la proteína Tau. Durante la duración de este proyecto participaran y se financiaran las tesis de doctorado de 5 alumnos inscritos en los posgrados de Ciencias Biomédicas y de Ciencias Biológicas, además esperan entrar en esta convocatoria 3 alumnos más al doctorado. También participan 6 alumnos de los programas AFINES y PAEA de la Facultad de Medicina, UNAM. Por otro lado con los resultados obtenidos se pretende enviar trabajos a congresos nacionales e internacionales para recibir la crítica de la comunidad científica. Se publicaran 3 artículos en revistas indexadas con alto factor de impacto. Se realizaran 3 artículos de revisión para difusión de la ciencia. Aunado a lo anterior se impartirá un curso de posgrado sobre "Estrés Oxidativo y Neurodegeneración", así como un curso de libre elección a nivel licenciatura sobre "Radicales Libres y Plasticidad Cerebral".

Determinar en un modelo animal de neurodegeneración progresiva en hipocampo los cambios en la producción del péptido β-amiloide 1-42 en diferentes compartimientos celulares a medida que avanza el proceso neurodegenerativo. El estudiar el efecto del estrés oxidativo crónico en la alteración de la vía de síntesis del péptido β-amiloide 1-42 en el cual están involucrados los factores de transcripción Fox1a, FoxP3, así como también la participación de receptores a ATP y las vías de señalización intracelulares involucradas, permitirá la generación de conocimiento sobre la fisiopatología que prevalece en etapas tempranas del proceso neurodegenerativo. Estos resultados, asociados a los cambios proteicos y celulares observados permitirán obtener información relevante en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, este proyecto aportará datos para elucidar los mecanismos involucrados en el desarrollo temporal de la enfermedad de Alzheimer y contribuirá a diagnosticar y generar terapias tempranas que detengan este padecimiento en el futuro.