Síntesis_x000D_ _x000D_ El núcleo estriado de los ganglios basales, como otras estructuras del sistema nervioso, presenta plasticidad sináptica, sin embargo, mientras en otras regiones cerebrales la aplicación de protocolos de estimulación de baja frecuencia (1-10 Hz) producen depresión a largo plazo (LTD) y la estimulación de alta frecuencia (100 Hz) producen potenciación a largo plazo (LTP), en el núcleo estriado la estimulación de alta frecuencia, inducen tanto LTD como LTP, siendo la LTD el tipo de plasticidad a largo plazo más común. Este fenómeno implica que los los mecanismos celulares y moleculares que controlan la plasticidad estriatal son distintos a aquellos descritos para otras regiones del sistema nervioso. Aunque poco se conoce de las vías de señalización involucradas en la generación de la plasticidad estriatal, se ha demostrado que, tanto la activación de los receptores a dopamina (DA), como el incremento en la concentración de calcio son necesarios para la generación de la plasticidad estriatal y que ésta última se modifica en condiciones de neurodegeneración. La plasticidad sináptica se puede modular a través de la activación de proteínas cinasas y fosfatasas; en el estriado la fosfoproteína Cdk5 es una cinasa que modula la vía de señalización dopaminérgica estriatal, pero no se ha estudiado su participación en los procesos de plasticidad estriatal y su posible alteración en la degeneración del núcleo. _x000D_ Datos de nuestro grupo muestran que la inhibición de la CdK5 produce un cambio en la generación de la LTD y la LTP en las sinapsis estriatales. La inhibición de la CdK5 induce un incremento en la eficacia sináptica favoreciendo la inducción de LTP y el decremento en la magnitud del LTD. En condiciones de neurodegeneración estriatal el tipo de plasticidad sináptica que prevalece es LTP, eliminándose la LTD, este cambio en la plasticidad se acompaña de un cambio en la expresión inmunocitoquímica de la Cdk5 en el estriado. _x000D_ Así el objetivo de este proyecto es determinar cuál es el papel de la Cdk5 en la plasticidad sináptica estriatal en condiciones fisiológicas normales y en un modelo de degeneración estriatal_x000D_

Contribución del proyecto_x000D_ Los estudios previos de plasticidad estriatal han planteado que la forma más común de plasticidad de las sinapsis excitadoras es la depresión a largo plazo, y que para generar potenciación a largo plazo, es necesario hacer maniobras experimentales en donde los receptores NMDA se encuentren desbloqueados por el Mg2+ del medio. Nuestros resultados preliminares indican que la inhibición de la fosfoproteína CdK5 es suficiente para favorecer la inducción de LTP en las sinapsis corticoestriatales, este hallazgo hace suponer, que lo que determina el signo de la plasticidad se encuentra en la regulación de las vías de señalización intracelular involucradas es decir la PKA, y la CdK5. Como en el modelo de degeneración estriatal inducido con 3-NP se induce únicamente LTP, es posible que las vías de señalización intracelular se alteren manteniendo activa permanentemente a la PKA y la CdK5 se mantenga continuamente inhibida. _x000D_ El estudio de estos mecanismos podría generar conocimiento importante para entender los mecanismos de plasticidad estriatal en particular aquel relacionado con la generación de la potenciación a largo plazo, que si bien en otras estructuras cerebrales es el tipo más común de plasticidad, en el estriado es poco común, así mismo y dado que en un proceso degenerativo lo que se favorece es la LTP en un circuito cerebral principalmente inhibitorio, abre la puerta para el desarrollo de maniobras terapéuticas en el futuro, encaminadas a que impidan la activación permanente de la vía de la PKA y la inhibición de la CdK5._x000D_ _x000D_