En México, el cáncer de próstata representa la primera causa de muerte por cáncer en hombres, superando a los tumores pulmonares. Las actuales alternativas de tratamiento generan respuestas parciales y no son efectivas ni erradicando la enfermedad ni impidiendo su diseminación metastásica, por lo que el desarrollo de nuevas terapias es urgente. Para ese fin, se requiere contar con modelos preclínicos que reflejen con precisión el cáncer de próstata humano. Los actúales modelos animales de cáncer de próstata son lentos (ratones transgénicos) o utilizan ratones inmunocomprometidos y líneas celulares que no reflejan la enfermedad (xenotransplantes). Más aún, en esos modelos la formación de metástasis en hueso, el principal sito de formación de tumores secundarios, es inconsistente. En esta propuesta utilizaremos nuevas líneas celulares que: i) presentan patrones de expresión génica que correlacionan con tumores de próstata humanos; ii) pueden crecer en ratones inmunocompetentes; y iii) son invasivas (ver datos preliminares). Estas líneas se convertirán en una herramienta valiosa que ayudará a entender los mecanismos moleculares de la enfermedad y a identificar nuevas terapias. En este proyecto, empleando la experiencia de mi grupo de trabajo en la biología del proceso de metástasis, caracterizaremos la capacidad de estas nuevas líneas celulares para formar metástasis óseas en ratones inmunocompetentes. Para esto, las células serán transducidas con genes reporteros e inyectadas intracardicamente. Mediante análisis histo/patológico identificaremos las líneas celulares que puedan generar eficientemente metástasis óseas y/o a otros tejidos. En esas líneas celulares capaces de generar metástasis óseas estudiaremos los mecanismos moleculares involucrados en la invasividad (in vitro) y la capacidad metastásica (in vivo). Los modelos establecidos también nos permitirán evaluar la efectividad de nuevas terapias anti-metastásicas. En particular, evaluaremos la importancia del receptor a quimiocinas CCR5 en el fenotipo invasivo/metastásico, pues se ha reportado que CCR5 sobre-expresa en tejido de cáncer de próstata humano avanzado y se expresión se asocia a incrementos tanto en la proliferación como la migración celular. Para esto, utilizaremos antagonistas específicos de CCR5 y generaremos sub-líneas que sobre-expresen el receptor. El grupo de trabajo interinstitucional que participará en este proyecto demostró recientemente CCR5 controla la invasividad de células de cáncer de mama y que un antagonista específico bloquea eficientemente la formación de metástasis en modelos animales. Dado que los antagonistas de CCR5 actualmente tienen uso clínico como agentes anti-VIH, resultados positivos en nuestros estudios conducirán a la evaluación clínica de estos fármacos en cáncer de próstata metastásico.

Esta propuesta ataca dos de los mayores impedimentos para el desarrollo preclínico de compuestos que inhiban las metástasis por cáncer de próstata. En primer lugar, los actuales modelos animales de cáncer de próstata emplean líneas celulares humanas implantadas en ratones inmunocomprometidos. La carencia de líneas celulares que reflejen el cáncer de próstata humano genética y fenotípicamente y que puedan crecer en ratones inmunocompetentes, ha sido una de las principales barreras para el desarrollo preclínico de nuevos fármacos contra esta enfermedad. En este estudio, utilizaremos nuevas líneas celulares, creadas a partir de la activación de vías moleculares específicas requeridas para el mantenimiento del cáncer de próstata humano. Con estas nuevas herramientas planeamos establecer un modelo de metástasis a hueso en ratones inmunocompetentes. En segundo lugar, el cáncer de próstata es una enfermedad altamente heterogénea. Identificar los mecanismos moleculares que regulan la formación y el crecimiento de metástasis óseas es fundamental para elaborar terapias efectivas contra el cáncer de próstata. Una vez implementado el modelo de metástasis, este servirá para estudiar tanto las características específicas de los tumores metastásicos, como para la evaluación de posibles agentes anti-metástasis, incluyendo antagonistas de CCR5, receptor sobre-expresado en muestras humanas de cáncer de próstata y que controla la invasividad de células de cáncer de mama. Dado que estos fármacos actualmente tienen uso clínico como agentes anti-VIH, resultados positivos en nuestros estudios conducirán a la evaluación clínica de los antagonistas de CCR5 en cáncer de próstata metastásico.