Las mitocondrias fueron organismos independientes. Al integrarse a la célula eucarionte, perdieron su independencia hasta convertirse en endosimbiontes. Tanto la célula como la mitocondria han coevolucionado, adaptándose al medio y coordinándose para producir la cantidad exacta de ATP necesario durante el crecimiento, la reproducción, el reposo o el estrés. Al mismo tiempo, ha sido necesario minimizar la fuga de radicales libres de oxígeno (ROS), que dañaría tanto a la célula como al organelo. Las diferentes especies de levadura constituyen un modelo ideal para estudiar los diferentes caminos que ha seguido la coevolución célula/mitocondria. Deseamos estudiar cuatro aspectos de esta interacción: a) El control del metabolismo energético por mensajeros metabólicos citoplásmicos, la coordinación entre la célula y su organelo son vitales para evitar un exceso de producción de energía que lleva a la muerte de la célula. Esto tiene aplicación incluso en células tumorales. Buscamos comprender cómo se regula el metabolismo durante el efecto Crabtree, tratando de identificar los mensajeros metabólicos, la relación entre fuerzas termodinámicas y flujos metabólicos y además analizar la organización supramolecular de las enzimas de la glucólisis y su posible asociación con la mitocondria. b) Las diferentes especies exhiben diferentes estrategias para evitar producir un exceso de radicales libres. Entre estas estrategias está el secuestro de moléculas altamente reactivas producidas durante el consumo de oxígeno mediante la asociación entre los complejos respiratorios mitocondriales, la transición de la permeabilidad mitocondrial y la expresión de proteínas desacoplantes. La formación de supercomplejos y eventualmente, del respirasoma, se estudiará en Yarrowia lipolytica y posteriormente en Debaryomyces hansenii, cuyas mitocondrias contienen los cuatro complejos respiratorios usuales más una NADH deshidrogenasa tipo II y una oxidasa alterna. Estas enzimas alternas podrían asociarse y disociarse para controlar tanto el rendimiento de ATP como para mantener una alta actividad de la cadena respiratoria, previniendo la permanencia de especies reactivas. La segunda estrategia adoptada por muchas células, incluso los mamíferos, es la transición de la permeabilidad mitocondrial. Un poro mitocondrial inespecífico es capaz de abrirse para abatir el potencial transmembranal y así acelerar el consumo de oxígeno aún en ausencia de síntesis de ATP. Esta estructura es peligrosa, pues si se abre irreversiblemente lleva a la muerte celular, por lo que debe ser regulado estrictamente. Además de la regulación, nos interesa la estructura del poro; hemos determinado que en S. cerevisiae la porina es parte del poro y ahora deseamos saber si en la membrana interna mitocondrial el transportador de fosfato es la proteína que forma el poro. En tercer lugar, explorando la estrategia de prevención de formación de radicales libres de Y lipolytica hemos encontrado que esta levadura no forma poro de transición, pero en cambio tiene una proteína desacoplante mitocondrial parecida a la de la grasa café de los mamíferos. Deseamos caracterizar la función de la proteína desacoplante, para saber si contribuye a evitar la formación de radicales libres en situaciones críticas, como el estrés o la fase estacionaria. Al explorar todos estos aspectos de la interacción célula-mitocondria, esperamos comprender cómo cada especie regula su metabolismo aerobio y la formación mitocondrial de ROS en diferentes fases de crecimiento y ante situaciones de estrés.

El concepto de la mitocondria como un organismo “secuestrado” que sigue evolucionando, es relativamente reciente. Nuestro estudio puede aportar mucha información en cuanto a las reglas de la coevolución mitocondria/eucarionte. Además, el estudio de la coordinación del metabolismo visto como un todo es importante. Los libros de texto separan diferentes caminos metabólicos, pero en realidad funcionan como un todo. Esta interacción se ha descrito, pero nuestro estudio pretende aumentar el conocimiento sobre las bases moleculares que resultan en esta regulación. Cuando la regulación se pierde, sobreviene la muerte celular. Esto se aplica tanto a las levaduras como a todos los demás organismos. El efecto Crabtree, que deseamos estudiar ha sido observado en diversos tumores y podría ser un blanco terapeutico. Un campo extremadamente dinámico es el de la dinámica de la asociación entre los complejos de la fosforilación oxidativa e incluso de los tranportadores mitocondriales, como el de ATP/ADP y el de fosfato, hemos logrado por primera vez detectar la interacción de las oxidasas alternas con los complejos “clásicos”. Este puede ser un mecanismo muy importante de regulación del metabolismo mitocondrial. Por último, la caracterización del poro de la transición de permeabilidad es muy importante, pues esta estructura, que parece funcionar para optimizar el metabolismo aerobio, puede abrirse permanentemente llevando a la muerte celular, tanto en levaduras como en organismos pluricelulares. La apetura accidental del poro de transición, como por ejemplo en la isquemia-reperfsión es el origen de la muerte celular en padecimientos tan variados como el infarto al miocardio, la embolia, las gangrenas, la asfixia, etc.