La malaria es la enfermedad infecciosa que causa la mayor mortalidad en el mundo. El parásito que la ocasiona ha desarrollado resistencia a prácticamente todos los medicamentos disponibles. La malaria cerebral (MC) es la principal complicación letal que ocasiona la muerte, se asocia con una respuesta inflamatoria sistémica exacerbada en el que las moléculas de adhesión, las citocinas y probablemente también el estrés oxidativo juegan un papel importante en la patología de la infección. Aunque la incidencia de la enfermedad prácticamente es igual en hombres que en las mujeres, los varones cursan con infecciones más severas y tienen mayor mortalidad que las mujeres, es decir se presenta dimorfismo sexual. Los mecanismos inmunes precisos que generan que los machos sean más susceptibles que las hembras no se conocen completamente. Se ha descrito que los niveles de las hormonas sexuales en humanos y en modelos experimentales correlacionan con la actividad de las células que secretan citocinas, lo que sugiere que las hormonas sexuales influencian su síntesis. En el proyecto anterior, hemos demostrado que al disminuir los niveles de las hormonas sexuales con la gonadectomía se incrementa la expresión de las citocinas proinflamatorias en los machos y las anti- inflamatorias en hembras a nivel sistémico y que además las hormonas sexuales en las hembras regulan negativamente la actividad de las enzimas antioxidantes SOD1, catalasa y GPx4 en sangre periférica. Debido a la naturaleza química de las hormonas esteroideas proponemos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y que si incrementamos los niveles de las hormonas sexuales (por inyección subcutánea) se modificará: a) la expresión de genes de las citocinas pro y anti inflamatorias; b) la expresión de las enzimas antioxidantes; c) el estrés oxidativo; d)la expresión de los receptores de estrógenos y andrógenos en cerebro, sangre, bazo e hígado de los ratones CBA/Ca infectados con P. berghei ANKA que es el modelo experimental por excelencia de malaria cerebral. Además, como se ha descrito que la hormona DHEA tiene un papel protector en la malaria, estudiaremos si en esa protección está involucrado el estrés oxidativo y la regulación de los genes anti y pro inflamatorios en el cerebro, sangre periférica, hígado y bazo de ratones CBA/Ca infectados con P. berghei ANKA. Finalmente, como las hormonas sexuales también impactan sobre la síntesis de anticuerpos, evaluaremos si en este modelo experimental de malaria cerebral el administrar testosterona, estradiol o DHEA modifica los niveles de anticuerpos específicos para plasmodio. Los resultados de este proyecto permitirán conocer mejor el papel de las hormonas en los procesos inflamatorios en la malaria cerebral. El entender la fisiología y la interacción entre las hormonas sexuales y la función inmune y sus consecuencias patológicas puede ayudar a entender otras enfermedades infecciosas donde se presenta dimorfismo sexual, además proveerá conocimiento para dirigir otras alternativas en su tratamiento. Además, descifrar los mecanismos por los cuales las hormonas sexuales regulan el sistema inmune es sumamente importante porque cada vez se incrementa más el número de personas en el mundo que toman anticonceptivos, que reciben terapia de reemplazo hormonal, o bien que los ingieren porque están presentes en los alimentos como suplementos alimenticios. Al final del proyecto nos proponemos publicar dos artículos en revistas internacionales arbitradas, lograr 5 tesis de licenciatura 1 de maestría y 3 cursos de actualización para profesores.

La malaria es la enfermedad infecciosa que provoca la mayor mortalidad en el mundo, cada año se detectan alrededor de 500 millones de nuevos casos (40), ocasiona la muerte de aproximadamente un millón de personas en su mayoría niños menores de 5 años de edad, la complicación más letal es la malaria cerebral (MC), en donde intervienen diversos factores como: moléculas de adhesión, inflamación, incremento de citocinas pro-inflamatorias a nivel sistémico y probablemente también el estrés oxidativo. Además, en esta enfermedad se presenta dimorfismo sexual, es decir un sexo es más susceptible que el otro. A pesar de la intensa investigación que se ha desarrollado durante décadas, se conoce muy poco sobre el dimorfismo sexual en malaria, se desconoce si las hormonas sexuales modulan la respuesta inmune inflamatoria en el cerebro y en la periferia. Dado que los hombres y las mujeres difieren en los niveles de las hormonas esteroides y que las hormonas impactan la expresión de diferentes genes, es probable que las hormonas sexuales tengan un papel importante en dirigir las diferencias en la respuesta inmune innata y la adaptativa que se observan entre ambos sexos en la malaria cerebral. En el proyecto anterior, hemos detectado que la gonadectomía modifica la expresión de los genes que codifican para citocinas involucradas en la inflamación. Interesantemente la gonadectomía también impactó el estrés oxidativo y con mayor intensidad en hembras que en machos. Se desconoce si en la malaria cerebral las hormonas están involucradas en el proceso inflamatorio y en el estrés oxidativo que se presenta en el cerebro. Nuestros resultados con ratones gonadectomizados a nivel sistémico, soportan la hipótesis que en los procesos inflamatorios que ocurren en el cerebro, durante la malaria cerebral pueden estar involucradas las hormonas sexuales, por lo anterior, en este proyecto estudiaremos el efecto de la administración de testosterona o estradiol o DHEA sobre los procesos asociados a la inflamación en el cerebro y en los tejidos clave (sangre, bazo e hígado) de la infección con plasmodio. Para ello analizaremos la expresión de los receptores de las hormonas sexuales, la expresión de citocinas pro y anti inflamatorias y de los genes asociados con estrés oxidativo en el cerebro y en diferentes tejidos donde es evidente la interacción del parásito con el sistema inmune como son: la sangre, el hígado y el bazo. Adicionalmente, analizaremos si la administración de hormonas esteroides impacta los niveles de anticuerpos específicos contra el plasmodio. Además, como se ha descrito que la hormona DHEA tiene un papel protector en la malaria, estudiaremos si en esa protección está involucrado el estrés oxidativo y la regulación de los genes anti y pro inflamatorios en el cerebro, sangre periférica, hígado y bazo de ratones CBA/Ca infectados con P.berghei ANKA. A pesar de lo relevante que es este dimorfismo se conoce poco de la miríada de efectos que tienen las hormonas sexuales sobre el sistema inmune. Se ha demostrado que el tratamiento con estrógenos induce activación policlonal de los linfocitos B con un marcado incremento de autoanticuerpos característicos de las enfermedades autoinmunes, los anticuerpos son importantes para la eliminación de diversas enfermedades infecciosas incluida la malaria. Por lo tanto, entender la fisiología y la interacción entre las hormonas sexuales y la función inmune y sus consecuencias patológicas puede ayudar a entender diversas enfermedades infecciosas donde se presenta dimorfismo sexual, en particular a la malaria cerebral. También proveerá conocimiento para dirigir otras alternativas en su tratamiento. El estudio de los mecanismos de respuesta inmune en el humano, en condiciones experimentales bien definidas esta muy limitado, debido tanto a razones éticas como técnicas. Sin embargo, se pueden analizar críticamente utilizando modelos experimentales de la enfermedad, la infección de ratones CBA/Ca con P. berghei ANKA presenta un enorme parecido con la malaria cerebral humana, por lo que en este trabajo se utilizará este modelo para estudiar el efecto de las hormonas esteroides sexuales sobre los mecanismos de respuesta inmune en el cerebro y a nivel sistémico. Además, decifrar los mecanismos por los cuales las hormonas sexuales regulan el sistema inmune es sumamente importante porque cada vez se incrementa más el número de personas en el mundo que toman anticonceptivos, que reciben terapia de reemplazo hormonal, o bien que los ingieren porque están presentes en los alimentos como suplementos alimenticios (36)