La diabetes es un problema de salud ampliamente extendido en México y el mundo. El número de casos aumenta alarmantemente cada día y es necesario esclarecer los mecanismos implicados en su desarrollo. Es claro que durante la diabetes hay grandes alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, siendo estos últimos de nuestro particular interés por su participación en la formación de las membranas biológicas, aunque también por sus múltiples funciones en el organismo. Datos que hemos generado demuestran que durante el desarrollo de la diabetes hay cambios importantes en las propiedades fisicoquímicas de las membranas que podrían estar relacionadas estrechamente con la patología. En un modelo de diabetes e hipertensión, publicamos cómo disminuye la fluidez membranal de fantasmas de eritrocitos con el tiempo. Asimismo, hemos visto que no todas las membranas se comportan igual, sino que tienen sus características propias. Por otro lado, utilizando ácidos grasos omega-3 como suplemento en ratas diabéticas, encontramos que tiene efectos benéficos en contra de la diabetes. El mecanismo preciso no lo conocemos, pero encontramos que dichos ácidos grasos aumentan la fluidez membranal. A la fecha se conoce que la actividad de muchas proteínas de membrana es dependiente de las propiedades fisicoquímicas de la membrana, así que cabe la posibilidad de que parte de los efectos perjudiciales de la diabetes se ejerzan a través de los cambios en las membranas biológicas. Si dichos cambios están relacionados, entonces el uso de ácidos grasos insaturados (mono y poliinsaturados) podría tener diversos grados de protección en contra de la diabetes, además de los efectos bioquímicos y fisiológicos que esos ácidos grasos tienen. Así, en este proyecto nos planteamos analizar el efecto de los ácidos grasos omega (3, 6 ó 9) sobre la diabetes. Resultados preliminares que hemos obtenido nos indican que los ácidos grasos omega-6 también tienen cierto grado de protección en contra de la diabetes en un modelo de ratas con diabetes tipo 2. Como modelos de membrana se utilizarán membranas de eritrocitos (fantasmas de eritrocitos) por la simplicidad y accesibilidad de dicho modelo, pero también se analizarán membranas microsomales de hígado, corazón y riñón, además de membranas mitocondriales, las cuales están directamente relacionadas con la respiración celular y obviamente, con la síntesis de energía. Se medirá la fluidez membranal usando monitores de fluidez tales como el dipirenilpropano (DPiP) y alternativamente se podrá hacer uso del difenilhexatrieno (DPH) y el trimetil amino difenilhexatrieno (TMA-DPH). Se obtendrán las energías de activación de las diferentes fases en que se encuentran las membranas para poder describir sus características térmotrópicas en ratas control, diabéticas y diabéticas suplementadas con ácidos grasos omega. Simultáneamente se analizará la composición de ácidos grasos de esas membranas y se correlacionará con el parámetro fisicoquímico. En el caso de las mitocondrias también se medirá su función normal por oximetría para determinar si hay correlación con los parámetros fisicoquímicos. Por otro lado, se medirá la lipoperoxidación que tiene lugar en las membranas durante el desarrollo de la diabetes. Se conoce que en la diabetes se incrementa el estrés oxidativo, lo cual podría llevar a modificaciones en las propiedades fisicoquímicas de las membranas. Se conoce que los lipoperóxidos tienen efectos similares a los ácidos grasos saturados sobre la fluidez membranal.

Se ha generado mucha expectativa respecto al uso de los ácidos grasos omega-3 a tal grado que su comercialización raya en la charlatanería. Si bien es cierto que a la fecha hemos generado datos que apoyan su participación en el control de la diabetes y la hipertensión en modelos animales, aún es mucho lo que falta por conocer respecto a sus efectos, pero sobre todo, falta identificar los mecanismos por los cuales se ejercen dichos efectos. Por otro lado, se ha satanizado a los ácidos grasos omega-6 debido a su participación en la formación de moléculas con características pro-inflamatorias y se les ha asociado con efectos nocivos sobre el organismo. Adicionalmente, se han realizado estudios que apuntan que en la dieta actual ha incrementado sustancialmente la proporción de ácidos grasos omega-6, con lo cual se genera un desbalance en la concentración “normal” de ácidos grasos poliinsaturados omega-6 y omega-3. Si bien es cierto que dicho desbalance puede ser una de las causas del desarrollo de patologías, debemos recordar que todos ellos son ácidos grasos esenciales (EFA por sus siglas en inglés) para los mamíferos, de tal manera que son necesarios para el desarrollo normal. En este proyecto no sólo se pretende analizar uno de los posibles mecanismos de acción de los ácidos grasos omega y sus efectos benéficos sobre la diabetes, sino también demostrar la importancia que tienen las membranas biológicas (y el metabolismo de lípidos) en el desarrollo de patologías como la diabetes. Por muchos años las membranas han sido consideradas esencialmente como el recubrimiento de las células que sirve para definir el medio interno del externo, pero ahora ya tenemos información de que su participación celular es mucho más activa que eso, y que las propiedades fisicoquímicas de las membranas son uno de los medio de regulación de muchos procesos celulares y fisiológicos. Se conoce que durante el desarrollo de patologías como el cáncer, se aumenta la fluidez membranal, mientras que en otras como la diabetes y la hipertensión, parece disminuir. Lo anterior nos indica que la fluidez membranal es un parámetro que debe mantenerse dentro de ciertos límites “normales” para un correcto funcionamiento celular y organísmico. Se desconoce si la fluidez de todas las membranas de los eucariontes es igual o si existe diferencia entre las mismas. En forma aislada se han obtenido mediciones de la fluidez de membranas plasmáticas, o de membranas microsomales, de retículo sarcoplásmico y eritrocitos, pero en realidad se desconoce si hay diferencias entre las membranas de una misma célula o entre células de diferentes órganos. De igual manera, pocos estudios se han hecho de la fluidez membranal a diferentes grados de inserción en la membrana, desde la interfase hasta el núcleo de la bicapa. En este proyecto, damos pie a profundizar en estos detalles moleculares de las membranas biológicas. Por otro lado, también es poco lo que se conoce sobre la fluidez membranal de mitocondrias, pero es un hecho que nuestro metabolismo aerobio depende en gran parte del aporte energético de estos organelos. Si baja la respiración mitocondrial, la consecuencia inmediata es una baja en nuestro aporte energético, lo cual es coherente con lo que ocurre en pacientes diabéticos. La fosforilación oxidativa tiene lugar esencialmente en la membrana mitocondrial interna, de tal manera que es lógico suponer que si cambian las características de esas membranas, se puede ver afectada la respiración. Pese a la lógica y simplicidad de este razonamiento, hay relativamente pocos trabajos que aporten información sobre este punto y aún menos que analicen lo que ocurre en una patología como la diabetes. En este trabajo aportaremos información al respecto analizando la composición de ácidos grasos y fosfolípidos, midiendo la fluidez membranal, analizando las proteínas mitocondriales y desde luego, midiendo la respiración mitocondrial. En un trabajo que publicamos este año en la revista Journal of Bioenergetics and Biomembranes en colaboración con el Dr. Christian Cortés Rojo de la Universidad de Michoacán, reportamos que el aceite de aguacate, rico en ácido oleico (omega-9), además de algunos otros antioxidantes, se encontró una disminución en la peroxidación de mitocondrias de riñón de ratas control, pero no en ratas inducidas a diabetes con estreptozotocina. Lo anterior muestra que la lipoperoxidación se puede disminuir con una reducción en el grado de insaturación de ácidos grasos, dejando abierta a análisis la posibilidad de que los ácidos grasos poliinsaturados omega 3 y 6, puedan incrementar el estrés oxidativo. Entonces, ¿los efectos de los ácidos grasos omega serán en su gran mayoría benéficos o perjudiciales? La respuesta la tendremos en la medida que entendamos qué están haciendo dichos ácidos grasos y cómo lo están haciendo.