SÍNTESIS La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica de origen desconocido que se caracteriza por daño y activación de las células del epitelio alveolar, migración y proliferación de fibroblastos y el depósito exagerado de matriz extracelular. La FPI es un padecimiento progresivo, irreversible y letal en un plazo corto de tiempo, y está claramente asociada al envejecimiento. La enfermedad generalmente empieza después de los 50 años de edad y su prevalencia aumenta significativamente después de los 65 años. Sin embargo, los mecanismos que asocian el envejecimiento con esta enfermedad se desconocen. Entre otros procesos, durante el envejecimiento hay una menor resistencia a múltiples formas de estrés que conducen a la acumulación de daños a nivel celular. Las rutas principales para la degradación de elementos en mal estado son: la autofagia y el sistema ubiquitina-proteosoma. La autofagia es una vía homeostática de degradación altamente conservada la cual es responsable del recambio de proteínas de larga vida y deshecho de organelos dañados y es un componente crucial de la respuesta de adaptación celular al estrés que mantiene la homeostasis en mamíferos. Una deficiencia o alteración en la autofagia contribuye al envejecimiento y al desarrollo de varias patologías relacionadas con la edad como las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. Los estudios de la autofagia en pulmón son escasos, y a la fecha no existe ninguno en fibrosis pulmonar idiopática ni ninguna otra enfermedad fibrosante del pulmón. En este contexto, el objetivo del presente estudio es evaluar los niveles y la interacción de la autofagia y del sistema ubiquitina-proteosoma en pulmones y fibroblastos normales y derivados de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Para este propósito, se obtendrá tejido pulmonar y fibroblastos de individuos normales de diferentes edades (de donadores cadavéricos previo consentimiento de sus familiares directos) y de pacientes con FPI (obtenidos para propósitos de diagnóstico). En los fibroblastos se evaluará el largo de los telómeros hibridación fluorescente in situ cuantitativa (Q-FISH), la expresión de genes relacionados con la autofagia por microarreglos y PCR en tiempo real y las proteínas por Western blot, la cantidad de vesículas autofagicas (autofagolisosomas), así como la co-localización con proteínas del sistema ubiquitina proteosoma, por inmunofluorescencia y microscopía confocal. Esto último se realizará también en tejidos.

Relevancia del proyecto Los mecanismos por los cuales el envejecimiento participa en la fisiopatología de la FPI no se conocen. Dado que la modificación en la actividad autofágica parece desempeñar un papel significativo en el envejecimiento consideramos que es importante conocer el nivel de la autofagia en la biología celular de la FPI, y su interacción con el sistema ubiquitina-proteosoma. El descubrimiento de alteraciones en este sistema sería valioso no solamente en relación a la patogénesis sino también en la búsqueda de nuevos acercamientos terapéuticos.