Síntesis del proyecto_x000D_ Trabajos realizados en nuestro laboratorio han demostrado que los metales As, Cd y Pb son capaces de inducir la transformación en el modelo celular BALB-3T3 (fibroblasto murino), el cual consta de dos fases, iniciación (1-7 días) y promoción (7-25 días), ocurriendo la transformación en el día 16. Dichos metales tienen la capacidad de inhibir a las proteínas involucradas en los mecanismos de reparación por escisión de bases (BER) y nucleótidos (NER), y en la reparación de bases no apareadas o mal apareadas (MMR) en la cadena de DNA (Hartwig et al., 2002; Rossman, 2003; McNeill et al., 2004; Banerjee y Flores-Rozas, 2005; Andrew et al., 2006), y se ha documentado que una deficiencia en estos mecanismos puede llevar a una inestabilidad cromosómica y, por lo tanto, a la transformación celular (Rossman, 2003; Andrew et al., 2006; Parlanti et al., 2007)._x000D_ Recientemente se ha considerado que los miRNAs, que son moléculas de RNA no codificante constituidas por 21-23 nucleótidos de longitud, juegan un papel importante en dicha transformación (Tian et al., 2007; Li et al., 2008; Manikandan et al., 2008; Maselli et al., 2008; Omura y Goggins, 2009), pues la inducción de la expresión de éstos reprime, de manera post-transcripcional, la expresión de oncogenes y genes supresores de tumores (Koscianska et al., 2007; Maselli et al., 2008). _x000D_ Se han registrado alteraciones en los miRNAs en diferentes tipos de cáncer, como el de mama, páncreas, colon, pulmón, próstata, estómago, cérvico-uterino y hepatocarcinoma (Volinia et al., 2006; Xi et al., 2006; Koscianska et al., 2007; Zhang et al., 2007; Varnholt, 2008). En lo que concierne a la transformación de fibroblastos, poco se sabe sobre los miRNAs que se ven involucrados, sin embargo, se ha reportado que un aumento en la expresión de hsa-miR-155 desregula a genes supresores de tumores como PTEN, por lo que miR-155 podría funcionar como un oncogen (Zhang et al., 2007; Stanczyk et al., 2008)._x000D_ Se conoce aún menos sobre los miRNAs que regulan a los genes involucrados en los mecanismos de reparación del DNA, Crosby et al., 2009 reporta que la inducción de hsa-miR-373 provoca una disminución en la expresión de Rad23b, un gen involucrado en el mecanismo de reparación global del genoma de NER. _x000D_ En cuanto a los miRNAs inducidos por metales, se sabe que, en células neuronales humanas, la exposición crónica a sulfato de Mg, Al y a la mezcla Al-Fe, provoca un incremento en la expresión de miR-124a, miR-9 y miR-128, respectivamente (Lukiw y Pogue, 2007), mientras que en linfocitos humanos expuestos a arsenito de sodio, también de manera crónica, se eleva la expresión de miR-222 (Marsit et al., 2006)._x000D_ _x000D_ Esta muy bien documentado que la inducción de la transformación en tejidos expuestos a metales se debe a la capacidad mutagénica que éstos presentan, pero para el caso de los metales como el As y Pb, que no son fuertes mutagenos y a concentraciones bajas, son raros estos efectos, por lo que es posible que existan mecanismos alternos, pues de igual manera se llega a la transformación celular. Sin embargo, estas alternativas no han sido exploradas, por lo que el presente anteproyecto propone el estudio del efecto de los metales en la expresión de los miRNAs y el papel que juegan éstos últimos en el silenciamiento de los genes que participan en la reparación del DNA, como uno de esos posibles mecanismos._x000D_

La sobre-expresión de los miRNAs, cuya función es considerada como un evento epigenético, ha sido ligada con el desarrollo de cáncer, sin embargo, poco se sabe a cerca de ésta relación y de cómo los metales no mutagénicos son capaces de generar ésta enfermedad. Por lo tanto, el presente proyecto permitirá explorar un mecanismo alterno que lleve a la transformación celular, y ofrecerá una posible explicación a este fenómeno.