La bacteria Escherichia coli enteropatógena (EPEC) es el principal agente etiológico de diarrea infantil en países en vías de desarrollo. EPEC utiliza un sistema de secreción de proteínas efectoras de virulencia denominado sistema de secreción tipo III (SST3) o inyectisoma, para colonizar el epitelio intestinal humano. El SST3 está codificado en una isla de patogenicidad cromosomal denominada locus de esfacelamiento enterocítico (LEE). Existen tres tipos de proteínas que se secretan a través del SST3: 1) los sustratos tempranos que forman el eje central y la aguja del inyectisoma 2) las proteínas translocadoras que forman un filamento que sirve como puente y conducto de secreción entre la bacteria y la célula hospedera, así como un poro de translocación que se inserta en la membrana citoplásmica del enterocito y 3) las proteínas efectoras que se translocan hacia el citoplasma de la célula intestinal, en donde interfieren con diferentes vías de señalización y procesos celulares. Es decir, los sustratos tempranos y las proteínas translocadoras forman la estructura macromolecular a través de la cual serán secretadas las diversas proteínas efectoras. De esta forma, existe una jerarquía de secreción que asegura que primero salgan las proteínas tempranas y translocadores, y que impide la salida de proteínas efectoras hasta que se complete la biogénesis del inyectisoma; evitando así que los efectores sean secretados hacia el medio extracelular. Debido a que no existe una regulación transcripcional diferencial en la expresión de los genes del LEE, la regulación del orden de secreción se lleva a cabo a nivel del aparato de exportación y se ha propuesto la existencia de proteínas que participan como “switches” o interruptores moleculares que coordinan la salida ordenada de las proteínas en respuesta a diferentes señales. Sin embargo, se sabe poco acerca de cómo actúan estos complejos proteicos para regular el cambio en la especificidad de secreción de sustratos. _x000D_ En el presente proyecto estamos interesados en entender los mecanismos moleculares mediante los que se lleva a cabo la secreción jerárquica de proteínas a través del inyectisoma de EPEC, por lo que se estudiará el funcionamiento de los dos interruptores moleculares que se han descrito._x000D_

Escherichia coli enteropatógena (EPEC) constituye un problema importante de salud pública en nuestro país, ya que es la principal causa de muerte infantil por diarrea. La biosíntesis del sistema de secreción tipo III (SST3) y la translocación de efectores de virulencia a través de éste es requisito esencial para el proceso de infección de EPEC y de múltiples bacterias patógenas, por lo que es de suma importancia el estudio de la regulación de dicho proceso._x000D_ _x000D_ El presente proyecto de investigación está encaminado a resolver un aspecto fundamental del transporte de proteínas durante la biogénesis del inyectisoma: el control de la jerarquía de secreción de proteínas en respuesta a señales del ensamblaje y fisiológicas. Con los experimentos propuestos podremos comenzar a descifrar la compleja red de interacciones proteicas que participa en el reconocimiento y cambio de especificidad de sustratos por el aparato secretor, y se podrá contribuir de forma importante al entendimiento del “interactoma” del control de secreción. _x000D_ _x000D_ El estudio detallado del proceso de regulación de la secreción nos permitirá generar un modelo del mecanismo de acción de los complejos interruptores. La información que se genere será novedosa y relevante para el campo de estudio. La profundización del conocimiento en esta área de la patogénesis microbiana permitirá en un futuro poder establecer mejores mecanismos de control terapéutico._x000D_