Este proyecto tiene como ANTECEDENTES (1) los trabajos que ya han demostrado que el ácido gamma-aminobutírico (GABA), que es un producto de las células del sistema nervioso, reduce las respuestas inflamatorias (defensivas y de hipersensibilidad) de las células del sistema inmune y (2) el uso frecuente del GABA y sus análogos como medicamentos anti-convulsivos y ansiolíticos. Estos antecedentes permiten el PLANTEAMIENTO DE UN PROBLEMA. A causa de las relaciones entre los sistemas nervioso e inmune, la administración del ácido gamma-aminobutírico puede ser un riesgo, ya que ciertas dosis comprometen la funcionalidad del sistema inmune y reducen las respuestas inflamatorias. Concretamente, el neurotransmisor puede propiciar un aumento en la susceptibilidad ante ciertas infecciones. Hemos elegido explorar si su administración puede facilitar las infecciones por Candida albicans por dos razones. Primera porque ese hongo es un comensal que todos tenemos y su conversión en un oportunista depende de que el huésped le brinde facilidades o le aumente su virulencia. Segunda, no existe literatura sobre los efectos colaterales (infecciones) que puede tener la administración terapéutica de neurotransmisores o de sus análogos. El OBJETIVO del proyecto es investigar si la ingesta de GABA compromete o no los mecanismos defensivos que modulan las respuestas inflamatorias en el curso de una infección experimental por Candida albicans en el peritoneo de ratones CD1, si ese efecto se traduce en una mayor invasividad del hongo y, finalmente, si el hongo se vuelve más invasivo porque aumenta su virulencia o encuentra un hospedero con su sistema inmune debilitado. El MODELO EXPERIMENTAL propone estudiar el efecto de GABA sobre (1) dos subpoblaciones de linfocitos, unos pro-inflamatorios (TH17) y otros anti-inflamatorios (Treg) que van a ser identificados por FACS, (2) la expresión del RNAm de TLR2 / TLR4 (receptores que se unen a los patrones moleculares de la Candida) por las células del bazo, utilizando la reacción RT-PCR,(3) los niveles en el suero de citocinas pro- y anti-inflamatorias utilizando la técnica de ELISA, (4) la formación de abscesos intraperitoneales en los ratones infectados y (5) los factores de virulencia que expresa la Candida albicans recuperada de los abscesos intra-peritoneales y que se conoce que influyen sobre la invasividad del hongo. Con los RESULTADOS se espera conocer mejor, en el ratón, el efecto que tiene la actividad inmuno-moduladora del GABA para facilitar o inhibir el curso de una infección por Candida. Pero lo más importante es obtener información sobre la posibilidad de que su administración en humanos implique riesgos que deben ser estudiados y vigilados. Como PERSPECTIVA, esperamos que, en un futuro próximo, se puedan utilizar los neurotransmisores no solo para mejorar el funcionamiento del sistema nervioso, sino también para manipular las respuestas pro- y anti-inflamatorias y de este modo controlar mejor las infecciones por el hongo que son rebeldes a los tratamientos convencionales.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y CONTRIBUCIÓN DEL PROYECTO. _x000D_ _x000D_ La revisión de la literatura sobre las interacciones neuro-inmunológicas y el curso de las infecciones fúngicas revela la siguiente información. (1) Candida albicans es un microorganismo comensal que puede volverse oportunista. (2) Las infecciones por Candida albicans han aumentado en los últimos años. (3) Las infecciones por Candida pueden estar facilitadas por numerosos factores, entre ellos los inmunológicos. (4) Como los mecanismos inmunológicos están modulados por el sistema nervioso, las enfermedades de este sistema o la administración de sus mediadores pueden alterar la susceptibilidad a las infecciones por Candida. (5) Actualmente a una gran cantidad de personas se les administra como tratamiento el neurotransmisor GABA o sus análogos. (6) Ese GABA utilizado como tratamiento disminuye la producción in vitro de citocinas pro-inflamatorias y retrasa la aparición de las enfermedades autoinmunes del ratón.(7) Por otra parte, GABA aumenta la expresión in vitro de los factores de virulencia de la Candida. (8) Pero, no se conoce si, in vivo, GABA influye sobre la susceptibilidad o el curso de las infecciones por Candida. _x000D_ _x000D_ La información reunida aún es escasa y permite enunciar varios problemas. _x000D_ _x000D_ No existe (1) un modelo experimental bien estudiado de la candidiasis experimental en un animal de laboratorio. A pesar de la frecuencia con la que se administra el GABA como tratamiento,(2) no se conoce su efecto in vivo sobre la subpoblación de los linfocitos Treg. (3) No se han realizado experimentos probatorios de que, en el curso de una infección por Candida, la administración de GABA (un anti-inflamatorio) influye sobre la reacción inflamatoria alrededor del hongo y modifica su invasividad. (4) No se ha explorado el efecto de GABA sobre la expresión de los receptores TLR que reconocen los patrones moleculares de la Candida. (5) Tampoco se conoce si la administración de GABA a un ratón infectado puede afectar in vivo la virulencia de la Candida. _x000D_ _x000D_ Con los resultados de este proyecto experimental sobre ratones se espera contribuir al conocimiento de los mecanismos que pueden defendernos contra las infecciones por Candida albicans. Se va a intentar definir el nivel celular y molecular de la alteración inmunológica que puede complicar un comensalismo fisiológico y facilitar la conversión del hongo en un oportunista. Con los resultados experimentales en ratones, se espera que el presente proyecto contribuya a mejorar nuestro conocimiento de las candidiasis en los humanos. _x000D_ _x000D_ Particularmente nos interesa conocer las interacciones neuro-inmunológicas en el curso de la infección por el hongo. Como en los últimos años ha aumentado la frecuencia de las infecciones por Candida albicans y, además, ha aumentado también la administración de GABA y sus análogos como un tratamiento de enfermedades neurológicas, nuestro proyecto tratará de aclarar si la administración de neurotransmisores inhibitorios (que tienen un efecto demostrado sobre las reacciones inflamatorias) pueden influir o no sobre el desarrollo de la candidiasis. Con los resultados del presente proyecto esperamos ayudar a encontrar nuevos procedimientos para mejorar la profilaxis de las infecciones por Candida o para hacer más efectivo su tratamiento convencional. _x000D_