Las células NK, caracterizadas por la expresión de CD3-CD56+, constituyen el 10% de las células mononucleares en sangre periférica y el 30% de las células mononucleares en el hígado. Existen dos sub-poblaciones de células NK, las CD3-CD56+CD16++ (NKdim) con capacidad citolítica -representan 90% de las células NK en sangre periférica-, y las CD3-CD56++CD16- (NKbright) que tienen función inmunorreguladora- y representan el restante 10%-. Estas últimas sintetizan y secretan primordialmente IFN-?, aunque también sintetizan TNF-a e IL-15 en respuesta a IFNs tipo I, IL-12 e IL-15. Se ha reportado que alteraciones en la expresión de las cadenas del IL-15R en células NK se asocian con defectos en la respuesta inmune en algunas patologías (DM tipo I, infección crónica por virus de la hepatitis C, rechazo a trasplantes). La activación y maduración de las células NK depende de la presencia de IL-15R en la célula y de la presentación de IL-15 a la misma a través de diferentes mecanismos que utilizan las mismas células NK o las células dendríticas (trans- o cis-presentación, que influyen en que el efecto final sea agonista o anatgonista). El receptor para IL-15 es un heterotrímero conformado por una cadena a específica para esta citocina y un dímero conformado por una cadena ß compartida con el receptor de IL-2 (CD122) y la cadena ?c(cadena gamma común, CD132) también compartida con el IL-2R, así como IL-4R, IL-7R, IL-9R e IL-21R. Las cadenas ß y ?c del IL-15R se encuentra acoplada a proteínas de señalización JAK1/JAK3/STAT5A/STAT5B. El IL-15R se expresa en células dendríticas presentadoras de antígeno, células NK, monocitos, y macrófagos. La IL-15 transmite las señales a través de las cadenas ß y ?c del IL-15R ya que la cadena a no tiene capacidad de iniciar vías de señalización; sin embargo, la forma cómo la IL-15 interactúa con estos componentes de señalización es muy particular.Se ha observado que la afinidad del dímero ß/?C por IL-15, no se incrementa en presencia de la cadena a específica, y que en ausencia de la cadena a del IL-15R las funciones de las células NK son diferente a las que se dan cuando la señalización es mediada por el dímero ß/?C. Sin embargo todos estos mecanismos y observaciones se han efectuado en células NK aisladas de sangre periférica pero sin considerar las posibles diferencias que las distintas subpoblaciones ejercen en la función de las células NK. Nuestra hipotesis es que la regulación de la función de células NKdim (citotóxicas) depende de la formación de homo- u hetero-dimeros del receptor de la IL-15 en células NKbright humanas ya que por ejemplo, la activación de la actividad citotóxica de las células NKdim depende de IL-21 que es una citocina secretada por células NK bright. También pensamos que esta diferencia participa en la regulación de la actividad de la respuesta inmune innata y a la vez, dependiendo de la eficiencia de la primera, "prepara"(en ingles -prime), y a través de la secreción de otras citocinas (IL-12 y la misma IL-15 -que es una inductora de linfocitos T CD8+ de memoria-), la activación de la respuesta inmune adaptativa, sirviendo de esta manera como un "puente" entre ambos tipos de respuesta. Pensamos que esta diferencia la podremos determinar no solo por diferencias en las citocinas secretadas por las células NKbright activadas a través de homo- u hetero-dímeros del IL-15R con IL-15, sino también por las muy posibles diferencias en las vías de señalización que se induzcan dependiendo de la forma en que la IL-15 fue presentada.

A partir de la publicación de Cooper en 2009 en la que sugería que las células NK pueden tener memoria ante el contacto con un mismo antígeno, en donde estas células pueden proliferar y producir grandes cantidades de IFN-γ y que esta producción puede depender del tipo de citocina o la mezcla de ellas con las que sean estimuladas, nosotros creemos que las células NK productoras de citocinas tienen dos funciones esenciales, 1) son las responsables de activar la actividad citotóxica de las células NKdim, pero 2) son las encargadas de establecer un “puente” entre la inmunidad innata y la adquirida, ya que la síntesis de citocinas en la “transición” entre la respuesta innata y la adquirida depende inicialmente de las células NK y las células dendríticas, respectivamente. Es muy posible que dependiendo de la conformación del receptor para IL-15 en las células NKbright, la respuesta inmune se “contenga” (por la eficiencia citotóxica ejercida por las células NKdim) o se “expanda” (por requerir de mecanismos mas agresivos no solo de control sino de generación de “memoria”). Creo que los resultados de este proyecto permitirán establecer un eslabón mas en la interrelación que guarda la respuesta inmune innata y la adquirida, particularmente en el inicio del proceso inflamatorio, y la producción de citocinas por las células NKbright tras el contacto con un mismo antígeno.