La estructura y función de las UE se encuentran frecuentemente alteradas en carcinomas humanos, donde la pérdida de estas uniones puede favorecer, como muchos otros mecanismos, la progresion del cáncer. Los cambios en la expresión de las claudinas durante el desarrollo tumoral concuerda con la idea de que este proceso se acompaña del desensamble de las UE y la pérdida de la adhesión célula-célula, los cuales son determinantes en la pérdida de la diferenciación, de la cohesión celular, la proliferación incontrolada y en la invasividad. La alteración en la expresión de claudinas (su aumento y/o disminución en la expresión), así como los cambios en la localización subcelular se ha asociado con diferentes tipos de tumores. Actualmente se ha sugerido que las claudinas participan de manera importante en la invasividad y metástasis. Los estudios apuntan a que, además del aumento en la expresión de proteínas como PKCz, SCRIB o CRB3, el aumento en la expresión de claudinas en algunos tipos de cáncer (como cáncer de colon, ovario, páncreas y adenocarcinoma gástrico) se asocia a un aumento en la capacidad invasiva de dichos carcinomas, como resultado del aumento en la actividad de MMPs. Existen reportes que señalan que las claudinas-1, -2, -3 y -4 reclutan y promueven la activación de MMP-2. Así mismo se ha reportado que claudina-5 interacciona directamente con MMP-2 induciendo su activación. La disminución de claudina 10, disminuye la invasividad celular a través de la inactivación de MMP-2 y MT1-MMP en carcinoma hepatocelular. De la misma manera se ha reportado que el aumento en la expresión de claudina-7 aumenta la invasividad de carcinomas gástricos y cáncer de ovario y que el aumento en la expresión de claudina-1 aumenta la invasividad de cáncer de lengua de células escamosas. Nuestro grupo reportó la expresión de claudinas-6, -7 y -9 en biopsias de pacientes con cáncer gástrico, expresión que no se observa en biopsias control. En este mismo estudio se observó que los pacientes con sobreexpresión de claudina-9 tuvieron mal pronóstico. De la misma manera reportamos que la sobreexpresión de estas proteínas en células de adenocarcinoma gástrico (AGS) promueve la proliferación, migración e invasividad celular y aumentan la expresión de claudina-1 endógena, la cual se ha reportado que tiene un papel importante en la activación de MMPs. Derivado de este estudio tenemos resultados preliminares en células AGS que sugieren fuertemente una probable interacción entre claudina-9 y proMMP-2 y ésta a su vez pudiera promover la acumulación de proMMP-2 evitando su secreción y como consecuencia su activación. Por otro lado la sobreexpresión de claudinas-6 y -7 correlaciona con el aumento de MMP-2 activa. Con base en lo anterior, el presente estudio pretende determinar el mecanismo por el cual las claudinas-6, -7 y/o -9 activan a MMP-2 y/o MMP-9 para promover la migración e invasión celular en células de adenocarcinoma gástrico, AGS.

La estructura y función de las UE se encuentran frecuentemente alteradas en carcinomas humanos, donde la pérdida de estas uniones puede favorecer, como muchos otros mecanismos, la progresion del cáncer. Los cambios en la expresión de las claudinas durante el desarrollo tumoral concuerda con la idea de que este proceso se acompaña del desensamble de las UE y la pérdida de la adhesión célula-célula, los cuales son determinantes en la pérdida de la diferenciación, de la cohesión celular, la proliferación incontrolada y en la invasividad [13, 14]. La alteración en la expresión de claudinas (su aumento y/o disminución en la expresión), así como los cambios en la localización subcelular se ha asociado con diferentes tipos de tumores. Actualmente se ha sugerido que las claudinas participan de manera importante en la invasividad y metástasis. Los estudios apuntan a que, además del aumento en la expresión de proteínas como PKCζ, SCRIB o CRB3, el aumento en la expresión de claudinas en algunos tipos de cáncer (como cáncer de colon, ovario, páncreas y adenocarcinoma gástrico) se asocia a un aumento en la capacidad invasiva de dichos carcinomas, como resultado del aumento en la actividad de MMPs. Existen reportes que señalan que las claudinas -1, -2, -3 y -4 reclutan y promueven la activación de MMP-2 [15-18]. Así mismo se ha reportado que claudina-5 interacciona directamente con MMP-2 induciendo su activación [19]. La disminución de claudina 10, disminuye la invasividad celular a través de la inactivación de MMP-2 y MT1-MMP en carcinoma hepatocelular [20]. De la misma manera se ha reportado que el aumento en la expresión de claudina-7 aumenta la invasividad de carcinomas gástricos y cáncer de ovario [21] y que el aumento en la expresión de claudina-1 aumenta la invasividad de cáncer de lengua de células escamosas [22]. Nuestro grupo reportó la expresión de claudinas-6, -7 y -9 en biopsias de pacientes con cáncer gástrico, expresión que no se observa en biopsias control. En este mismo estudio se observó que los pacientes con sobreexpresión de claudina-9 tuvieron mal pronóstico [23]. De la misma manera reportamos que la sobreexpresión de estas proteínas en células de adenocarcinoma gástrico (AGS) promueve la proliferación, migración e invasividad celular y aumentan la expresión de claudina-1 endógena, la cual se ha reportado que tiene un papel importante en la activación de MMPs [24]. Derivado de este estudio tenemos resultados preliminares en células AGS que sugieren fuertemente una probable interacción entre claudina-9 y proMMP-2 y ésta a su vez pudiera promover la acumulación de proMMP-2 evitando su secreción y como consecuencia su activación. Por otro lado la sobreexpresión de claudinas-6 y -7 correlaciona con el aumento de MMP-2 activa. Con base en lo anterior, el presente estudio pretende: 1) Determinar el mecanismo por el cual las claudinas -6, -7 y/o -9 activan a MMP-2 y/o MMP-9 para promover la migración e invasión celular en células de adenocarcinoma gástrico, AGS. 2) Definir la participación de las moléculas de uniones estrechas conocidas como claudinas, presentes en los adenocarcinomas gastricos, en procesos involucrados con la invasividad del cáncer gástrico. 3) Determinar la vía de señalización que regula la activación de MMPs a través de las claudinas sobre-expresadas y el mecanismo por medio del cual las Claudinas-1 y -9 promueven la migración y la invasividad celular. Con esto sera posible considerar nuevos enfoques terapeuticos utilizando farmacos que inhiban la expresion de las claudinas. Creemos que nuestros resultados permitiran enlazar los resultados de la sobre-expresion de claudinas que hemos demostrado por tecnicas histopatologicas en biopsias de pacientes con adenocarcinoma gastrico con los mecanismos que conllevan a la activacion de proteinas importantes en la proliferacion e invasividad (metaloproteasas) de este cancer que es altamente metastásico.