La obesidad es un problema de salud publica mundial y en particular de nuestro país, ya que alrededor del 70% de mexicanos adultos presentan exceso de peso corporal. La obesidad resulta de un desbalance crónico entre el consumo y gasto de energía. Las alteraciones metabólicas presentes en varios órganos (páncreas, tejido adiposo, hígado, hipotálamo, músculo cardiaco y esquelético) de individuos obesos resulta en el desarrollo de diabetes, la principal causa de muerte en México. Recientemente se ha demostrado que la inflamación crónica (metainflamación) es crucial en la patogénesis de la obesidad. La inflamación es promovida por la expansión patológica y muerte de células del tejido adiposo. Este crecimiento induce una alta infiltración de macrófagos, los cuales secretan citocinas inflamatorias como IL-1ß e IL-18 que contribuyen a la resistencia a insulina y desarrollo de diabetes. La secreción de estas citocinas, en respuesta al exceso de lípidos, depende de la activación de caspasa-1, lo cual se logra mediante la formación de un complejo multiproteíco conocido como inflamasoma. Se ha postulado que el inflamasoma de NALP3 es el responsable de la inflamación que conlleva al desarrollo de diabetes en animales obesos, ya que los animales obesos deficientes para NALP3 presentaron un menor grado de resistencia a la insulina que los animales silvestres obesos. Sin embargo en el tejido adiposo de los animales knockout de Nalp3 no se abate por completo la activación de caspasa-1 inducida por una dieta hipercalórica in vivo, lo que sugiere que otros inflamasomas contribuyen a las fisiopatología de la obesidad. Interesantemente, se ha observado que distintas cepas de ratones muestran diferencias en la susceptibilidad a desarrollar síndrome metabólico inducido por una dieta hipercalórica. Esto correlaciona con la expresión de distintos alelos del gen Nalp1b, por ejemplo los ratones de la cepas C57BL/6 que expresan el alelo 2, son susceptibles a desarrollar diabetes en respuesta a una dieta hipercalórica, en cambio los animales de la cepa Balb/c, que expresan el alelo 1 son resistentes a desarrollar diabetes. Por tanto planteamos que el inflamasoma de NALP1b1 modula el proceso de inflamación inducido por obesidad que promueve el desarrollo de diabetes.

Dado que la inflamación crónica resultante del consumo excesivo de alimentos ricos en grasas es un factor crucial para el desarrollo de diabetes, el identificar los receptores NLR que censan y responden al exceso de lípidos en individuos obesos es crucial para buscar alternativas de control para estos padecimientos. Este proyecto contribuirá a definir si el inflamasoma de Nalp1b1 juega un papel importante en el desarrollo de las alteraciones del metabolismo de la glucosa que resultan en diabetes y más importante aun a definir si distintos alelos del gen de Nalp1b contribuyen de manera diferencial al desarrollo de este padecimiento. Esto es relevante ya que aunque en humanos solo existe un alelo del Nalp1, distintos polimorfismos se han asociado con la susceptibilidad a desarrollar enfermedades con un componente inflamatorio importante, como el vitíligo y la enfermedad de Alzheimer.