La enfermedad de Alzheimer (EA) se diagnostica clínicamente por una pérdida progresiva de ciertas capacidades mentales, que coinciden con la disfunción selectiva y el daño de las neuronas en estructuras cerebrales críticas para cognición. La histopatología de la EA se caracteriza por la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares. A pesar de que la acumulación de dichas proteínas es el principal marcador histopatológico de la EA y su detección conduce al diagnóstico definitivo de la enfermedad, aún se ignora si esta acumulación es la causa directa de la EA o acompaña y contribuye a la pérdida progresiva del desempeño cognitivo. Hasta la fecha, el tratamiento de la EA se ha centrado principalmente en la sustitución de los neurotransmisores que se sabe que están afectados. La mayoría de los tratamientos se basan en la "hipótesis colinérgica" de la EA, pero actualmente se ha descrito que además de la acetilcolina, otros neurotransmisores pueden estar involucrados en la EA. Estudios post-mortem han sugerido que los deterioros cognitivos en la EA correlacionan con la disminución de los niveles de dopamina en el tejido cerebral de pacientes. De manera similar, hay hallazgos que muestran alteraciones en la densidad y distribución de receptores a dopamina, en varias estructuras cerebrales del lóbulo temporal de pacientes con la EA. En modelos animales, se ha demostrado que la inyección intracerebro ventricular de agregados menores de BA, reduce los niveles basales y el aumento de la concentración extracelular de dopamina en la corteza prefrontal, después de 2 y 48 horas de la administración de BA, lo que sugiere que el sistema dopaminérgico en la corteza parece ser muy vulnerable al efecto de agregados menores de BA. Asimismo resultados en nuestro laboratorio muestran una disfunción dopaminérgica cortical asociada a la acumulación de BA en un modelo triple transgénico para la EA (3xTgAD). Por otro lado, varios informes han descrito que la dopamina inhibe el proceso de fibrilación de BA y que puede disgregar fibrillas de BA en incubaciones en condiciones fisiológicas. Se ha propuesto que el mecanismo de agregación de BA es un proceso de polimerización que incluye una fase nucleación, seguido de una fase de elongación en la que la densidad de la acumulación aumenta y se ha propuesto que dicho proceso es alterado por el grupo catecol de la estructura de dopamina. Una vez que el proceso y/o el estado de agregación patológicos son alterados, es posible que los agregados resultantes sean más fácilmente eliminados por los mecanismos de aclaramiento disponibles. Lo anterior podría sugerir que los niveles elevados de dopamina puede retrasar la acumulación de BA y retrasar el progreso de la enfermedad. En apoyo a esta hipótesis, la administración de compuestos fenólicos que contienen un anillo de catecol, previenen la histopatología relacionada a la EA en un modelo de ratones transgénicos. Además, un estudio reciente informó que la apomorfina, un agonista del receptor de dopamina, que contiene un anillo catecol en su estructura, disminuye los niveles de BA en el modelo 3xTg-AD, mediante la activación de los procesos de aclareamiento de BA. La evidencia discutida anteriormente y los datos preliminares generados por nuestro laboratorio, sugieren que la farmacoterapia para la EA debe ser dirigida al sistema dopaminérgico y que la comprensión del papel de la dopamina en las alteraciones tempranas de la función sináptica y su participación en el progreso de la histopatología, nos permitirá evaluar la posibilidad de un nuevo tratamiento temprano.

La evidencia discutida anteriormente y los datos preliminares generados por nuestro laboratorio, sugieren que la farmacoterapia para la EA debe ser dirigida al sistema dopaminérgico y que la comprensión del papel de la dopamina en las alteraciones tempranas de la función sináptica y su participación en el progreso de la histopatología, nos permitirá evaluar la posibilidad de un nuevo tratamiento temprano para la EA. Por último, se propone evaluar la posibilidad de cuantificar cambios en la concentración de dopamina en el cerebro, a través del análisis de catecolaminas y sus metabolitos en la orina de ratones 3xTg-AD, con el fin de evaluar dicho análisis como una herramienta de diagnóstico y de seguimiento de la eficacia de la terapia propuesta. La realización de este proyecto nos permitirá describir la participación de dopamina en la enfermedad de Alzheimer, neurotransmisor que no se ha relacionado con este padecimiento, hasta ahora.