Hasta hace relativamente poco tiempo, se consideró que las proteínas que pertenecen a una misma superfamilia de proteínas, comparten todas la misma arquitectura y mecanismo de reacción. Sin embargo, este paradigma ha comenzado a ser retado y nos obliga a replantearlo con base en una nueva e insospechada plasticidad funcional y estructural de las proteínas. Por ejemplo, estudios publicados por nuestro grupo de trabajo, muestran datos en tres distintas superfamilias de proteínas que de una u otra manera, parecen subrayar esta plasticidad funcional/estructural. Por ejemplo, los miembros de la superfamilia de las alcohol deshidrogenasas dependientes de Zinc muestran una gran diversidad funcional (Riveros-Rosas y cols., 2003; Riveros-Rosas y Julián-Sánchez, 2005; Julián-Sánchez y cols., 2005), aún cuando su estructura tridimensional parece estar muy conservada dentro de toda la superfamilia. En contraste, la superfamilia de las proteínas transportadoras de cromatos, conformada por dos familias y diez subfamilias de proteínas (Díaz-Pérez y cols., 2007), parecen desarrollar todas ellas, una única función, la expulsión activa de cromatos, aún cuando presentan uno o dos dominios, y con un distinto número de segmentos transmembranales (i.e., con una arquitectura diferente, al menos en una porción significativa de su secuencia). Por último, la superfamilia de las aldehído deshidrogenasas esta constituida por más de una veintena de familias de proteínas, todas ellas aparentemente con actividad de deshidrogenasas, pero con una alta convergencia funcional (por ejemplo, nosotros identificamos cinco familias distintas de ALDH que muestran actividad de aminoaldehído deshidrogenasas), aunque participando en vías metabólicas conformadas por enzimas diferentes (Julián-Sánchez y cols., 2007). _x000D_ Puesto que no existe aún un estudio filogenético completo sobre las aldehído deshidrogenasas, y nuestro grupo ha desarrollado los análisis filogenéticos más completos realizados hasta ahora sobre las alcohol deshidrogenasas dependientes de zinc, y las proteínas transportadoras de cromatos (ChrA), y dado que no se ha estudiado su coevolución con las proteínas con las cuales interacciona funcionalmente, en este proyecto proponemos estudiar estas tres superfamilias de proteínas, poniendo énfasis en las modificaciones que han sufrido las enzimas que conforman cada una de estas superfamilias, en paralelo con las proteínas con las cuales interacciona, ya sea porque forman parte de un mismo operón (en el caso de procariontes), o bien, porque forman parte de una misma vía metabólica. La información que se genere será útil para entender los mecanismos a través de los cuales una proteína puede adquirir nuevas funciones. Además, puesto que son múltiples los casos en donde alcohol y aldehído deshidrogenasas participan de manera sucesiva en una misma vía metabólica, y la expresión de ambas enzimas se regula por los mismos moduladores, es posible que los datos obtenidos puedan integrarse para obtener información que contribuya a entender la forma en que se generan nuevas vías metabólicas en los seres vivos._x000D_

La presente solicitud es para apoyar nuestro proyecto general sobre los mecanismos evolución de proteínas, utilizando como paradigma, las proteínas transportadoras de cromatos, y las superfamilias de alcohol y aldehído deshidrogenasas dependientes de NAD(P). Este proyecto, ya comenzó a rendir frutos, mediante la publicación del análisis in silico más completo desarrollado hasta ahora sobre los proteínas transportadoras de cromatos ChrA (Díaz-Pérez y cols., 2007) y las alcohol deshidrogenasas (Riveros-Rosas y cols., 2003). De este gran proyecto, tenemos varios subproyectos que abordan los tópicos más promisorios para continuar la investigación sobre las ChrA y las MDR_x000D_ _x000D_ De esta forma, consideramos que el presente proyecto en desarrollo presenta las siguientes contribuciones:_x000D_ _x000D_ 1) Proporciona información sobre los mecanismos de enzimogénesis dentro de las proteínas, utilizando como paradigma, las proteínas ChrA y las alcohol y aldehído deshidrogenasas. La información obtenida con estas proteínas, será útil y fácilmente extrapolable a otras familias de proteínas._x000D_ _x000D_ 2) El análisis sobre la coevolución de proteínas que forman parte de un mismo operón o una misma vía metabólica, aportara información que nos permita racionalizar el proceso de evolución de proteínas, y el surgimiento de nuevas vías metabólicas. Esta información resulta clave para el nuevo campo emergente de la ingeniería de proteínas._x000D_ _x000D_ 3) El análisis de la diversidad de arreglos topológicos y de secuencia de los transportadores de cromatos, ayudará a definir cuales son las variaciones estructurales que pueden tolerar las proteínas ChrA sin afectar su función, así como los posibles genes que incrementen la resistencia a cromatos. La información generada será potencialmente útil para la utilización de bacterias en procesos de biorremediación por contaminación con cromatos._x000D_ _x000D_ 4) Las alcohol y aldehído deshidrogenasas, son enzimas clave para el metabolismo del etanol y numerosos sustratos endógenos (Riveros-Rosas y cols, 1997); el análisis de las mismas aportará información importante para entender los mecanismos de toxicidad del etanol y comprender la evolución del metabolismo del metabolismo del etanol y otros sustratos endógenos en animales (vertebrados). De hecho, es interesante recordar que las ADHs y ALDHs en animales, además de participar en la oxidación del etanol y otros xenobioticos, participan también en la síntesis y catabolismo de diversos metabolitos endógenos que regulan el crecimiento, el metabolismo, la diferenciación y las funciones neuroendócrinas, tales como retinoides y leucotrienos, o bien intermediarios del metabolismo de la norepinefrina, serotonina, dopamina y diversos esteroides (Riveros-Rosas y cols, 1997)._x000D_