Hay vitaminas como la biotina, la tiamina, entre otras, que son indispensables para la producción de ATP. Desde hace un poco más de tres lustros hemos estado estudiando la biotina como modelo de los efectos de esta clase de nutrimentos sobre el funcionamiento del genoma y sobre el metabolismo intermedio. Recientemente descubrimos que en la privación de biotina en ratas hay un déficit de ATP y cambios en la expresión de genes del metabolismo del carbono, que eran reminiscentes de alteraciones en la sensibilidad a la insulina. También encontramos disminución de la glucemia desde la segunda semana de la deficiencia vitamínica, varias semanas antes de que se modificasen los niveles plasmáticos de insulina. Con el apoyo del donativo IN206011 del PAPIIT-DGAPA, confirmamos nuestra hipótesis de que la deficiencia de biotina aumenta la sensibilidad a la insulina en estos animales, mediante pruebas de tolerancia a la glucosa, de sensibilidad a la hormona y por clamps hiperinsulinémicos euglucémicos. En células en cultivo L6, derivadas de mioblastoma de ratas, diferenciadas a miotúbulos y privadas de biotina, hallamos activada la vía de transducción de señales de insulina y aumentadas la translocación del transportador de glucosa GLUT4 y la captación de glucosa. Nuestros resultados de inhibición de las formas fosforiladas de mTORC1 y S6K1, como consecuencia del déficit de ATP y de la activación de AMPK, nos llevaron a proponer la hipótesis de que el mecanismo por el que la privación de biotina aumenta la sensibilidad a la insulina es la disminución de de la inhibición de la vía de señalización de insulina por la proteína S6K1 fosforilada. Hemos sometido a publicación en el American Journal of Physiology un artículo con estos resultados, con los que se graduaron dos alumnas de Licenciatura y Maestría. Además, en ratones deficientes de biotina por eliminación del gen de la biotinidasa ("knockout, KO"), obtuvimos resultados que apuntan a la misma dirección. Hemos sometido este trabajo a publicación a Molecular Genetics and Metabolism, y con él una alumna obtuvo el grado de Maestría. El objeto del presente proyecto, que se inserta en la nueva disciplina que es la Nutrigenómica, es continuar estudiando los mecanismos subyacentes y, especialmente, poner a prueba nuestra hipótesis. Además tiene el propósito de definir la red de transducción de señales que integran la detección del estado energético celular, la acción de la insulina y el metabolismo del carbono. Estos estudios se extenderán a otros nutrientes indispensables para la producción de ATP, en particular la tiamina.

Este es un proyecto de Nutrigenómica, disciplina científica que uno de sus fundadores es el investigador principal (Dr. Antonio Velázquez Arellano). Los resultados que se obtengan aumentarán el conocimiento sobre los mecanismos metabólicos y genómicos que las células ponen en juego para adaptarse a situaciones nutricionales en las que exista déficit energético. La biotina es solo uno de los nutrientes indispensables para la generación de ATP. Es probable que la deficiencia de varios otros que también son necesarios para el funcionamiento adecuado del ciclo TCA y la fosforilación oxidativa, por ejemplo la tiamina, ocasione efectos similares a los que hemos observado en la privación de biotina, tal como el aumento en la sensibilida a la insulina. En particular, se sabe que en las adaptaciones a la limitación de energía participan, de manera muy importante, a nivel celular los sensores AMPK y mTORC1, y a nivel sistémico la insulina [22], pero no se conocen aún muchos aspectos de cómo interactúan entre ellos. Nuestro proyecto permitirá avanzar significativamente este conocimiento. La biotina está presente en una amplia variedad de alimentos naturales, pero su concentración absoluta, aún en las mejores fuentes de esta vitamina, es muy baja. Aunque su deficiencia espontánea casi no llega a presentarse, su limitación marginal subclínica es relativamente común en situaciones como el embarazo, la desnutrición energético-proteínica, la administración de medicamentos anticonvulsivos y antipsicóticos y la muerte súbita en la primera infancia. Este proyecto aportará nuevos conocimientos que, con el tiempo, puedan ser útiles para comprender mejor estas condiciones. Es posible que también sean relevantes para aquellas en las que cambia la sensibilidad a la insulina, como la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico, problemas de salud de gran prevalencia. Los estudios que hemos realizado en los últimos años, financiados parcialmente por el PAPIIT y que han dado origen a varias publicaciones y a la formación de alumnos de pre y posgrado, aportan una novedosa perspectiva sobre la sensibilidad a la insulina. Además, el presente proyecto contribuye a fomentar un nuevo e importante enfoque en las ciencias biomédicas: el estudiar como un todo los aspectos moleculares y metabólicos de problemas de estas ciencias. Durante las últimas décadas la mayoría de las investigaciones de vanguardia en Biología y Medicina estuvieron dominadas por la biología molecular y los estudios sobre los aspectos metabólicos fueron reelegados y casi desaparecieron. Afortunadamente, en los últimos 4-5 años hay una percepción creciente de este grave error y van en aumento los trabajos en los que es uno el estudio de la expresión genética y la regulación metabólica. Nuestro grupo fue parte de los pioneros que así lo entendieron y así hemos laborado y formado nuevos científicos. También contribuirán a fomentar en nuestro país métodos del mayor rigor para poner a prueba las hipótesis sobre los mecanismos moleculares por los que las células de animales, incluyendo las humanas, se adaptan a cambios ambientales como los nutricionales; nos referimos al uso de eliminación ("knockout, KO") de genes particulares, en órganos y en circunstancias experimentales definidas por el investigador, así como la sobrexpresión de genes transfectados por plásmidos. Hemos adquirido expertez en estos procedimientos y acabamos de publicar un artículo sobre ratones KO del gen de la biotinidasa.