Los virus gastrointestinales causan gastroenteritis en humanos y otras especies de vertebrados. En particular los rotavirus y los astrovirus son la primera y segunda causa de gastroenteritis en niños pequeños a nivel mundial. Los ciclos replicativos, tropismo viral, genoma y estructura viral son diferentes entre ambos tipos de virus, sin embargo su dependencia a algunos factores celulares puede ser similar. Un ejemplo de esto es la dependencia de un sistema Ubiquitina-Proteasoma (UP) activo para permitir una replicación eficiente de ambos virus. En el laboratorio hemos descrito que en el caso de rotavirus la inhibición del sistema UP produce defectos en la maduración de las fábricas de virus llamadas viroplasmas, induciendo una reducción en el tamaño de éstas e interfiriendo con el reclutamiento de la polimerasa viral (la proteína VP1) a los viroplasmas, estos defectos se traducen en una menor producción de genoma y partículas virales (López et al, 2011). Una parte del proyecto estará centrada en entender las razones por las cuales el inhibir el sistema UP interfiere con la maduración de los viroplasmas, la incorporación de la polimerasa viral y la formación de partículas virales. Con la finalidad de entender estos procesos identificaremos las moléculas que interactúan con VP1 (adicionalmente a las interacciones con proteínas virales que ya han sido descritas) y evaluaremos el efecto de los inhibidores del sistema UP sobre estas interacciones. Evaluaremos otros aspectos de la morfogénesis de los viroplasmas, en particular la incorporación de factores celulares e investigaremos la dependencia de estas incorporación y de la maduración de los viroplasmas de eventos de ubiquitinación tanto de proteínas virales como celulares . En astrovirus tenemos evidencia no publicada que sugiere que un sistema UP activo es necesario para completar eficientemente un ciclo replicativo. Los eventos del ciclo que son afectados por el sistema UP no han sido descritos y hacer esta descripción será uno de los objetivos de ente proyecto. Evaluaremos el efecto de diferentes inhibidores del sistema (inhibidores farmacológicos, siRNAs y proteínas mutantes) sobre los diferentes parámetros de la replicación de astrovirus (entrada, replicación, transcripción, traducción, morfogénesis y liberación) Para el caso de ambos virus, identificaremos posibles proteínas virales que se ubiquitinen durante la infección, así como alteraciones en el patrón de ubiquitinación de proteínas celulares con la finalidad de identificar eventos de ubiquitinación o desubiquitinación que sean necesarios para completar eficientemente el ciclo replicativo.

No existen tratamientos farmacológicos que inhiban la replicación viral y por lo tanto reduzcan la enfermedad causada por astrovirus o rotavirus. En el caso de rotavirus se cuenta con dos vacunas y una tercer que se pretende reintroducir, pero no existen vacunas para el caso de astrovirus. El identificar eventos celulares que sean requeridos por los virus para completar su replicación podrá ayudar a identificar posibles blancos terapéuticos en el tratamiento de los padecimientos que causan estos virus. Desde otro punto de vista, entender los mecanismos mediante los cuales los virus interaccionan con el sistema UP ayudará a entender mejor el funcionamiento del sistema y eventualmente puede generar conocimiento novedoso sobre las funciones de este sistema. Durante el desarrollo de este proyecto se espera terminar una tesis de doctorado y una de maestría y tener una segunda tesis de doctorado en proceso, publicar al menos dos artículos internacionales y participar en los congresos de virología y Bioquímica a nivel nacional, así como al menos una asistencia al congreso de la sociedad americana de virología.