Nuestros estudios sistemáticos del género Casimiroa nos permitió determinar las propiedades antidepresivas de la cumarina 3-(1',1'-dimetilalil)- herniarina (1), aislada de C. pubescens, que bajo una administración triple demostró una actividad similar, en el modelo de nado forzado, a la fluoxetina (prozac) (De la Rosa 2013) 3´-(1',1'-dimetilalil)- herniarina (1) Por otro lado, se conoce que algunas modificaciones de los grupos funcionales de las sustancias biodinámicas alteran su actividad. Teniendo lo anterior en cuenta se obtuvo la 3(3´-nitro, 1´,1´-dimetil-3-alil)-herniarina (2) mediante una reacción de nitrozación de 1, en ácido acético glacial (CH3COOH) y ácido nítrico (HNO3). 3´-nitro, (1´,1´-dimetil-3-alil)-herniarina (2) Nuestros resultados mostraron que, en una administración triple en el modelo de nado forzado, 2 fue más potente como agente antidepresivo, que 1 y la fluoxetina (Prozac). Estos resultados están plasmados en una patente cuyo registro esta en trámite (Patente). Tomando en cuenta lo anterior el presente proyecto se propone estudiar los posibles mecanismos involucrados de 1 y 2 en sus acciones tipo antidepresivas, evaluando la posible participación de estas cumarinas en los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico y dopaminérgico utilizando antagonistas selectivos de los principales receptores de serotonina, noradrenalina y dopamina. Asimismo se determinaran los niveles de las monoaminas cerebrales y sus metabolitos en el homogeinizado de cerebros de los animales tratados mediante cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) (M.Martínez-Vázquez et al; 2012). También se evaluará la inhibición de la monoamino oxidasa tipo A (MAO-A) y la participación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Por último se realizaran experimentos de sinergía o aditividad mediante la combinación de 1 y 2 con los fármacos imipramina (IMI), clomipramina (CLIMI) y flouxetina (FLX) (M.Martínez-Vázquez et al; 2012). Por otro lado, recientemente se ha informado la síntesis de alguna amino cumarinas como inhibidores de la enzima monoamino oxidasa, la cual esta involucrada en la modulación de la dopamina, adrenalina y noradrenalina tanto en el cerebro como en tejidos adiacentes (O. M. Abdelhafez, et al 2013). Adicionalmente se conoce que los antidepresivos triciclicos imipramina (IMI), desipramina (DIM) y clomipramina (CLIMI) poseen un residuo de propil amina como cadena lateral. Tomando en cuenta lo anterior se propone la obtención del derivado 3-(3´-nitro-1´,1´-dimetil)-propil-herniarina (3) mediante la hidrogenación de 2. Así mismo se obtendrán la 3-(3´-amino-1´,1´-dimetil)-propil-herniarina (4) mediante la reducción de 3 y el 3-(aminometil)-4-(7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-4-metilpentanal (5) obtenido a partir de la hidrólisis del aducto Diels-Alder formado por una ciclo adición entre 2 y el etil-vinil-eter (Amanti, et al 2002). La posible actividad antidepresiva de todos los derivados obtenidos se evaluara en los modelos de nado forzado y suspensión de cola. Este estudio, eventualmente nos propocionaria un compuesto más potente.

No obstante que de acuerdo con la organización mundial de la salud (OMS), la depresión fue la primera causa de incapacidad en el 2013, hoy en día, los fármacos antidepresivos en tratamientos a largo plazo, presentan efectos no deseados así como una modesta acción terapéutica. Por lo tanto se requieren de nuevos fármacos antidepresivos. Como parte de nuestra búsqueda sistemática de nuevos agentes antidepresivos de origen natural nuestro grupo ha determinado las propiedades antidepresivas de la 3-(1’,1’-dimetilalil)- herniarina (1), una cumarina aislada de Casimiroa pubescens, y de la 3-(3´-nitro-(1’,1’-dimetilalil)- herniarina (2) obtenida a partir de 1. Con el fin de generar conocimiento acerca de los mecanismos de las actividades antidepresoras de 1 y 2, se resolvió estudiar los mecanismos involucrados en la acciones antidepresivas de 1 y 2. También se decidió la obtención y la evaluación tipo antidepresiva en modelos murinos de los derivados: 3-(3´-nitro-1´,1´-dimetil)-propil-herniarina (3), la 3-(3´-amino-1´,1´-dimetil)-propil-herniarina (4) y el 3-(nitrometil)-4-(7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)-4-metilpentanal (5). Así mismo se realizaran las evaluaciones de algunos parámetros como la concentración de algunos neurotransmisores y sus metabolitos en el homogeneizado de los cerebros de los animales tratados con las cumarinas 1-5. Un aspecto que se pretende explorar es la posible sinergia entre las cumarinas 1-5 y algunos fármacos antidepresivos usados en la clínica. De ser positiva esta sinergia aunado a que indicaría que el mecanismo de acción de las cumarinas 1-5 sería similar a los fármacos antidepresivos también indicaría la posibilidad de utilizar menores dosis de los fármacos antidepresivos. También se realizara pruebas de toxicidad aguda en ratones de las cumarinas 1-5. Como posible resultado de nuestras investigaciones, eventualmente se podría obtener un mejor compuesto antidepresivo.