CD43 es una de las proteínas más abundantes de la superficie de células linfoides y es una molécula co-receptora de linfocitos T. Si bien su expresión se consideraba exclusiva de células linfoides, varios estudios documentan la expresión de CD43 en riñón, cerebro e intestino así como en ciertos tipos de tumores, en los que la expresión de CD43 correlaciona con malignidad, lo cual convierte a esta proteína en un blanco terapéutico. En células de carcinoma humano, en ausencia de los supresores de tumor p53 y/o ARF (los cuales tienen una alta tasa de mutación en células tumorales), la expresión de CD43 protege a las células de apoptosis mediada por FAS, favoreciendo la sobrevida y proliferación. En células tumorales, como la mucina Muc-1, CD43 es también procesada por proteolisis intramembranal regulada por gama-secretasa (RIP), de tal forma que se libera el fragmento intracelular el cual, migra al núcleo en donde interacciona con beta-catenina, promueve la expresión de c-Myc y de Ciclina D1. Así mismo, CD43 conserva la capacidad que exhiben otras mucinas transmembranales de interaccionar con ICAM-1, uno de sus ligandos, lo cual favorece la interacción célula tumoral-peritoneo, a través de un mecanismo dependiente de metaloproteasas. CD43 funcionaria entonces como una antena que censa el medio ambiente a través de la interacción con sus múltiples ligandos siendo probablemente una de las primeras moléculas en informar a la célula acerca del medio exterior, regulando la adhesión y de la motilidad celular así como del control de la entrada al ciclo celular, favoreciendo la transformación celular. Un mejor entendimiento de los eventos moleculares que derivan de las señales de CD43 es indispensable para el desarrollo de fármacos diseñados para reducir la malignidad de los tumores que expresan esta mucina. El objetivo principal de la presente propuesta es entender con mayor profundidad los eventos moleculares y las respuestas celulares que se generan a partir de CD43 en células tumorales. Los objetivos que nos hemos fijado son: evaluar si la expresión de CD43 confiere una ventaja a las células tumorales al promover proliferación celular/sobrevida, y/o locomoción a través de las señales intracelulares que genera, evaluar la presencia de quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento secretados al medio extracelular como una respuesta a las señales de CD43 y que modularían la capacidad locomotora, metastática de las células así como de células epiteliales circundantes. A partir de los resultados obtenidos de los puntos anteriores, y en base a un análisis estructura/función de CD43, contribuir al conocimiento de las funciones de CD43 en células tumorales no linfoides. Los resultados de los experimentos propuestos contribuirán a nuestro entendimiento de los eventos moleculares que se generan a partir de las señales de CD43 y sus repercusiones en la toma de decisiones de células tumorales no-linfoides y son esenciales para el desarrollo de fármacos diseñados para reducir la malignidad de los tumores que expresan CD43.

Como mencionamos anteriormente, CD43 es una de las proteínas más abundantes de la superficie de células linfoides. El trabajo realizado en nuestro laboratorio en los últimos años en gran parte gracias al financiamiento de PAPIIT ha permitido definir a CD43 como una molécula co-receptora de linfocitos T y, caracterizar parcialmente la vía de señalización de CD43 (29-40). Si bien su expresión se consideraba exclusiva de células linfoides, varios estudios documentan la expresión de CD43 en riñón, cerebro e intestino así como en ciertos tipos de tumores, en los que la expresión de CD43 correlaciona con malignidad (rev en 1;13, 46). CD43 es una mucina (8). Las mucinas están íntimamente asociadas a inflamación y cáncer. En particular, las células tumorales malignas expresan mucinas transmembranales que proporcionan señales intracelulares que favorecen crecimiento y sobrevida celular, por lo que la expresión de mucinas transmembranales se considera como un pronostico adverso. La mucinas transmembranale mas estudiada en cáncer es MUC-1, la cual se ha calculado se expresa en 900,000 de los 1.4 millones de tumores que se diagnostican cada año en los Estados Unidos (47). MUC-1, como consecuencia de abundancia y de su extendido dominio extracelular, reduce la adhesión celular (48) pero por otro lado promueve la adhesión de las células tumorales al endotelio y su capacidad invasiva a través de la interacción con ICAM-1(49), E-Selectina y varios miembros de la familia de las Siglecs (50). Además MUC-1 señaliza a través de las vías de Wnt-b-catenina y de los receptores de la familia del EGFR (51,52) participando así en la regulación de la proliferación y diferenciación de las células tumorales. La cola citoplásmica de MUC-1 se asocia con beta-catenina en el núcleo y co-activa la transcripción de genes blanco de Wnt (53). La mucina CD44 es otra mucina transmembranal que se expresa en numerosas células normales y tumorales; en particular ha sido implicada en tumores mamarios y colorectales (54). Como CD43, CD44 carece de actividad enzimática intrínseca y para tranducir sus señales se vale de cinasas itinerantes y de proteínas adaptadoras como las ERMS (55); como MUC-1, CD44 interactúa con receptores de factores de crecimiento (EGFR y HGFR), lo cual resulta en la activación de múltiples vías de señalización que promueven el crecimiento celular, sobrevida e invasividad (54,56). Recientemente se han empezado a elucidar los mecanismos moleculares por los que CD43 participa en la transformación celular. En células de carcinoma humano, en ausencia de los supresores de tumor p53 y/o ARF (los cuales tienen una alta tasa de mutación en células tumorales), la expresión de CD43 protege a las células de apoptosis mediada por FAS, favoreciendo la sobrevida y proliferación (57). Como Muc-1 (53), en células tumorales, CD43 es procesada por proteolisis intramembranal regulada por gama-secretasa (regulated intramembrane proteolysis process, RIP), de tal forma que se libera el fragmento intracelular el cual, por medio del sitio de localización nuclear juxtamembranal (Fig.1 Anexo I), migra al núcleo en donde interacciona con beta-catenina, promueve la expresión de c-Myc y de Ciclina D1 (58,59). Así mismo, CD43 conserva la capacidad que exhiben otras mucinas transmembranales de interaccionar con ICAM-1 (49), uno de sus ligandos (26), lo cual favorece la interacción célula tumoral-peritoneo, a través de un mecanismo dependiente de metaloproteasas (60). En conjunto estos datos sugieren que CD43 participa en la regulación coordinada de la adhesión y de la motilidad celular así como del control de la entrada al ciclo celular, favoreciendo la transformación celular.Es lo que se considera actualmente un "blanco terapeútico". Un mejor entendimiento de los eventos moleculares que derivan de las señales de CD43 y que rigen estos eventos es indispensable para el desarrollo de fármacos diseñados para reducir la malignidad de los tumores que expresan enta mucina. Pensamos que CD43 funciona como una antena que censa el medio ambiente a través de la interacción con sus múltiples ligandos siendo probablemente una de las primeras moléculas en informar a la célula acerca del medio exterior. El objetivo principal de la presente propuesta es entender con mayor profundidad los eventos moleculares y las respuestas celulares que se generan a partir de CD43 en células tumorales. Los objetivos que nos hemos fijado son: evaluar si la expresión de CD43 confiere una ventaja a las células tumorales al promover proliferación celular/sobrevida, y/o locomoción a través de las señales intracelulares que genera, evaluar la presencia de quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento secretados al medio extracelular como una respuesta a las señales de CD43 y que modularían la capacidad locomotora, metastática de las células así como de células epiteliales circundantes (este ultimo punto no forma parte de este proyecto) y, a partir de los resultados obtenidos de los puntos anteriores, y en base a un análisis estructura/función de CD43, contribuir al conocimiento de las funciones de CD43 en células tumorales no linfoides. Los resultados de los experimentos propuestos contribuirán a nuestro entendimiento de los eventos moleculares que se generan a partir de las señales de CD43 y sus repercusiones en la toma de decisiones de células tumorales no-linfoides.