Este proyecto está encaminado a realizar un estudio del cáncer cérvico a través del análisis comparativo del acetiloma entre varias líneas celulares de cáncer cérvico uterino con respecto a una línea celular no tumoral. Estudios recientes apuntan a que la acetilación es una modificación que está relacionada con la mayoría de los procesos celulares, adicionalmente se ha encontrado que la mayoría de las enzimas metabólicas están reguladas por esta modificación. En el desarrollo de este proyecto se pretende identificar y caracterizar aquellas acetilaciones presentes en las células del cáncer cérvico uterino. Posteriormente llevaremos a cabo experimentos para determinar cuáles de estas modificaciones son vitales para las celular tumorales, con el propósito de buscar una estrategia que impida que ocurra la modificación, lo anterior a través del uso de bibliotecas de péptidos expresados en fagos. Tomando como blanco péptidos sintéticos que contengan los sitios de acetilación que se desean bloquear, se pretende encontrar moléculas capaces de inhibir la ocurrencia de esta modificación en la proteína intacta. Con estas secuencias se diseñaran compuestos que potencialmente inhiban la proliferación en células tumorales. El proyecto también pretende realizar el estudio comparativo, del efecto de los compuestos con demostrada actividad antiproliferativa, sobre el acetiloma de líneas celulares de cáncer cérvico uterino. Estos compuestos pueden ser productos de este proyecto de investigación u otros productos ya existentes. Este será el primer estudio global de acetilaciones realizados en cáncer cérvico uterino y uno de los primeros en cáncer en general. Del presente estudio está proyectada la escritura de al menos dos tesis de doctorado, dos de licenciatura, así como de al menos tres artículos científicos.

A pesar de que hace más de 40 años fueron publicados los primeros reportes sobre la acetilación en las cadenas laterales de las lisinas, su estudio se había restringido prácticamente a las histonas. Muy recientemente se han llevado a cabo estudios a gran escala de esta modificación, los cuales han revelado que en humanos existen más de 2000 proteínas en las que ocurre la acetilación, observándose que la mayoría de las proteínas que presentan esta modificación son enzimas metabólicas. También se ha visto que el patrón de acetilación varía fuertemente según el tipo de célula. Esto habla del papel importante de esta modificación en la regulación de los procesos celulares. Con el desarrollo de este proyecto se pretende iniciar y profundizar en el conocimiento del comportamiento de esta modificación en células de cáncer cérvico uterino. Por otro lado, actualmente no ha sido reportado un método que permita de manera masiva determinar el grado de acetilación de las proteínas. Por lo anterior en este proyecto se propone estandarizar un método sencillo capaz de generar información acerca del grado de ocupación por acetilación, de los residuos de lisina. Esto es particularmente importante cuando se desea comprender la importancia de esta modificación en los procesos celulares. Adicionalmente, en este proyecto se pretende contribuir considerablemente al desarrollo de nuevos fármacos y/o a elucidar el mecanismo de acción de otros ya existentes. Este proyecto va encaminado a determinar cuáles acetilaciones son vitales para en mantenimiento y proliferación de las células tumorales y a la búsqueda de moléculas que puedan inhibir selectivamente que estas modificaciones ocurran en alguna o algunas proteínas en particular, logrando definir moléculas que potencialmente tengan propiedades antitumorales. Mediante experimentos de bloqueo de la expresión proteica y de mutagénesis dirigida de las proteínas, cuya acetilación se encuentra sobre-expresada en las células tumorales, se pretende ubicar aquellas acetilaciones vitales en la proliferación o mantenimiento de las células cancerosas[5]. Para la búsqueda de moléculas que puedan bloquear el proceso de acetilación, se realizarán estudios empleando bibliotecas de péptidos expresados en fagos. Recientemente han sido publicados trabajos en los que se emplean bibliotecas de péptidos expresadas en fagos para buscar interacciones con proteínas importantes en células tumorales [26, 27]. La búsqueda se realizará tomando como “diana” péptidos que contengan el sitio de acetilación de la proteína. Con las secuencias que resulten positivas, se diseñarán moléculas que potencialmente inhiban la acetilación en la proteína de interés. Estas moléculas serán probadas para evaluar su posible efecto antiproliferativo. Mediante un estudio de proteómica y acetilómica comparativo se evaluará aquellas moléculas con probado efecto antiproliferativo sobre líneas de cáncer cérvico. Con este proyecto se pretende identificar la existencia de nuevos blancos de acción terapéutica presentes en células tumorales. También este estudio va a permitir sentar las bases para el desarrollo futuro de nuevos fármacos que puedan ser usados en el tratamiento del cáncer cérvico. Así mismo este proyecto será pionero y contribuirá al conocimiento de esta importante modificación postranscripcional en el cáncer cérvico uterino y en el cáncer en general.