Las proteínas Ski y SnoN son cofactores transcripcionales que participan en la regulación de la proliferación y la diferenciación celular, así como en la transformación celular y la progresión tumoral, principalmente se han identificado como reguladores negativos de las señales de la citocina TGF-beta. Las proteínas Ski y SnoN funcionan como correpresores cuando unen e inactivan a los factores de transcripción llamados Smad. Las proteínas Smad son los efectores principales de la vía de transducción del factor de crecimiento transformante TGF-beta. Reportes recientes muestran que Ski y SnoN muestran un papel dual en la carcinogénesis, ya que presentan características de supresores de tumores y también de oncoproteínas, aunque hasta ahora no se ha encontrado ninguna forma mutada de Ski o de SnoN._x000D_ _x000D_ Las células utilizan diversos mecanismos para regular los niveles de las proteínas Ski y SnoN, entre los cuales se encuentra la poliubiquitinación y posterior degradación vía el sistema ubiquitina-proteosoma (UPS), así la célula puede controlar los niveles de estas proteínas, de manera que cuando estos niveles son altos inhiben a la vía del TGF-beta y cuando son bajos permiten que la señal continúe. Las proteínas Ski y SnoN se han encontrado sobreexpresadas en diversos tipos de cáncer como son el melanóma y el cáncer de colón, entre otros; tal condición parece contribuir a una inhibición de las acciones antiproliferativas del TGF-beta. Por otro lado, Ski y SnoN también se han encontrado en bajos niveles en diversos tejidos fibróticos como el riñón y el hígado, en donde podrían promover las acciones profibróticas del TGF-beta._x000D_ _x000D_ La proteína SnoN ha recibido mucha atención y se ha avanzado mucho en la caracterización de los mecanismos de su regulación, y dado que presenta una alta homología con Ski se ha propuesto que ambas proteínas reciben una regulación similar. Sin embargo, varios reportes muestran que Ski funciona y puede ser regulada a través de mecanismos diferentes, lo cual esta apoyado principalmente por los diferentes fenotipos que muestran los ratones “knockouts” y los transgénicos. Nosotros particularmente hemos observado claras diferencias en la regulación de ambas proteínas en el modelo de hepatocitos (normales y transformados), por lo cual planteamos el presente proyecto._x000D_ _x000D_ El propósito principal de este proyecto es estudiar los mecanismos de regulación de los niveles de expresión de la proteína Ski que involucren modificaciones postraduccionales como son la fosforilación y la ubiquitinación. Principalmente nos interesa estudiar como se modula la estabilidad y la localización subcelular de la proteína de una manera diferencial en células normales y transformadas, así como estudiar cuales son los mecanismos utilizados por el TGF-beta en la regulación de la función de Ski como cofactor transcripcional de la vía TGF-beta/Smads._x000D_ _x000D_ Estos estudios contribuirán a conocer mejor los mecanismos para regular la función de la vía del TGF-beta a través de un importante inhibidor de su vía, la proteína Ski. Además, ya que se considera a este correpresor (Ski) como un blanco terapéutico, principalmente por tener esta función reguladora negativa de la vía del TGF-beta, consideramos que el estudio de su regulación es importante, debido a que el TGF-beta es uno de los factores antiproliferativos más potentes que existe, y cuando sus señales son incrementadas o inhibidas se favorece el desarrollo de enfermedades como la fibrosis o el cáncer.

Ski y SnoN pertenecen a la misma familia de cofactores transcripcionales, y en ciertos contextos celulares muestran una localización y una regulación similar, sin embargo, en algunos casos su regulación es diferente. Incluso los animales "Knockout" y los transgénicos generados para cada gen muestran fenotipos diferentes, lo que señala una función diferente entre Ski y SnoN, a pesar de su alta homología. _x000D_ _x000D_ SnoN ha sido la proteína mas estudiada y en ocasiones se ha asumido que Ski tiene una regulación similar a la de SnoN, y por lo tanto Ski se ha estudiado menos. Sin embargo, en ciertas condiciones Ski muestra una regulación diferente a la de SnoN, incluso se ha mostrado que regula vías de transducción diferentes a la del TGF-beta como son la ruta Wnt y la del ácido retinoico (RA), entre otras. Además, Ski parece tener un papel muy importante en los procesos de diferenciación muscular y neurogénesis, así como también es altamente regulado en la regeneración hepática, y parece estar también asociado con el desarrollo del melanoma._x000D_ _x000D_ Ski no muestra isoformas generadas por “splicing” de su RNA mensajero en la región que codifica para la proteína, como en el caso de SnoN (existen 4 isoformas). Sin embargo, la proteína Ski muestra al menos 3 a 4 formas que muestran una migración diferente en geles desnaturalizantes, y que probablemente se generen por diferentes modificaciones postraduccionales, como podrían ser la fosforilación y la ubiquitinación. Además, estas modificaciones también podrían explicar la localización diferencial que hemos observado en hepatocitos, en donde Ski ha sido observado en el citoplasma, localizado principalmente en endosomas; vale la pena mencionar que la ubiquitinación es importante para el tráfico vesicular de proteínas localizadas en endosomas._x000D_ _x000D_ Es importante también investigar porque Ski muestra una localización en el citoplasma en células normales, y porque esta se pierde en las células transformadas. Además, es posible que en el citoplasma Ski tenga otra función diferente a la función de cofactor transcripcional que presenta en el núcleo y que se conserva en células transformadas._x000D_ _x000D_ El TGF-beta es uno de los factores antiproliferativos más potentes que existe, y cuando sus señales son alteradas se favorece el desarrollo de enfermedades como la fibrosis y el cáncer. Por lo tanto, estos estudios contribuirán a conocer mejor los mecanismos que utilizan las células para regular la función de la vía del TGF-beta a través de uno de los inhibidores de su vía, la proteína Ski. Además, el correpresor Ski, al tener esta función reguladora de la vía del TGF-beta, es ya considerado como un blanco terapéutico para modular las señales del factor TGF-beta._x000D_