El presente proyecto es la continuación de una de las líneas de investigación desarrolladas desde mi incorporación al Instituto de Fisiología Celular hace aproximadamente 17 años. La línea de investigación es la modulación pre-sináptica en los ganglios basales, la cual, ha tenido buena productividad, tanto en trabajos publicados como en el número de graduados de los posgrados de la UNAM (ver CV). Como continuación de esta línea de investigación, en el presente proyecto intentaremos estudiar y comparar la modulación presináptica de dos de las aferentes GABAérgicas más importantes de la sustancia nigra reticulata (SNr): la vía estrionigral o vía “directa” y la vía palidonigral, como una de las ramas de la vía “indirecta”. Aunque mucha literatura previa propone que la vía estrionigral posee receptores presinápticos del tipo D1 (D1R) y algunos autores plantean que estos receptores aumentan la liberación de GABA, otros autores retan estos hallazgos y plantean que, por lo contrario, la activación de estos receptores disminuye la liberación de GABA. Nuestra hipótesis es que la contradicción se debe a que al estimular la entrada de las aferentes a la SNr, hay una mezcla de axones provenientes de dos orígenes distintos: uno, el de la vía estrionigral, y otro, de la palidonigral, la cual que expresa receptores muy distintos, de la clase D2: de los tipos tipos D3 y D4 (D3/4R). Cualquier ligando administrado a concentraciones altas se vuelve inespecífico, así que el uso de concentraciones altas de algunos ligandos en trabajos previos puede contribuir a la confusión, ya sea activando ambas vías o alguna de ellas preferencialmente. Por lo que diversos autores observan datos contradictorios. Lo que haremos en el presente proyecto para resolver este problema es buscar preparaciones enriquecidas en una de las dos aferentes, cuidándonos de utilizar ligandos muy selectivos para los D1R y D3/4R. El objetivo es el de separar funcionalmente ambas vías y proponer un modelo del funcionamiento de las mismas, tanto en animales control como en animales con depleción dopaminérgica. Nuestros resultados preliminares ya han arrojado hallazgos interesantes (ver abajo).

Responder al siguiente problema general:_x000D_ _x000D_ Problema General: ¿Cuál es la contribución de los receptores presinápticos de los ganglios basales en el procesamiento de la información cortical? _x000D_ _x000D_ Importancia clínica: Los antagonistas y agonistas de estos moduladores son usados (empíricamente) en la terapéutica de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, la enfermedad de Huntington, las coreas, balismos, distonias, tics, tortícolis, atetosis y demás padecimientos motores crónico-degenerativos. La enfermedad de Parkinson constituye un grave problema de salud pública entre los adultos de la tercera edad en todo el mundo. Si se supiera un poco mejor como es que ejercen sus acciones los moduladores endógenos, se diseñarían mejores drogas y esquemas de tratamiento sin los problemas colaterales de las drogas actuales._x000D_ _x000D_ Problema clínico: Cuando falta la dopamina, la homeostasis de los receptores se pierde. Los receptores D1 aumentan su afinidad (KD), y producen un incremento en la actividad de su cadena de señalización (hipersensibilidad) (29). Mientras que los receptores D2, aumentan poco su afinidad pero su número se incrementa considerablemente (Bmax) (supersensibilidad) (29)._x000D_ _x000D_ NINGÚN TRATAMIENTO HASTA LA FECHA HA PODIDO REESTABLECER ESTA HOMEOSTASIS. EL DESARREGLO DE LOS RECEPTORES CONTINÚA HASTA QUE LOS FÁRMACOS DEJAN DE FUNCIONAR Y APARECEN LAS DISCINESIAS (26, 70)._x000D_