El sistema purinérgico ha emergido como un nuevo regulador intraovárico, información reciente en la cual nuestro grupo de trabajo ha colaborado consistentemente [1-7] sugiere que el ATP como mensajero intercelular actuando sobre sus receptores específicos regula varios procesos de la fisiología en diferentes tipos celulares del ovario como las células de la teca, de la granulosa, del cumulus y del epitelio superfial ovárico. En las células de la teca folicular hemos analizado la expresión y la función de diferentes receptores P2 en el ovario de ratón [3, 5-7], en estos estudios demostramos que la teca folicular humana, de porcino y de ratón expresa a los receptores P2X7 [5], P2Y2 y P2Y6 [6] y que su activación puede inducir apoptosis o proliferación celular respectivamente. Por otra parte se ha demostrado que la activación de receptores purinérgicos en células de la granulosa luteales previenen la acumulación de AMPc inducida por la LH [8], este efecto modulador puede existir en las células tecales y puede ser susceptible de controlarse farmacologicamente. El síndrome del ovario poliquístico (PCOS) es un padecimiento endocrinológico que se caracteriza fundamentalmente por una concentración plasmática de andrógenos anormalmente alta, como resultado de una elevada síntesis de estos esteroides por las células de la teca, paralelamente se presenta una baja concentración plasmática de estrógenos debido a una disminución en la tasa de aromatización de andrógenos por las células de la granulosa [9]. Histológicamente, en el PCOS los ovarios presentan una hiperplasia tecal y una disminución en el numero de células de la granulosa. Este hiperandrogenismo tiene como consecuencia la anovulación crónica, irregularidades menstruales, hirsutismo, acné y alopecia [9-11], siendo un padecimiento que afecta a entre 6 y 8 % de mujeres en edad reproductiva y en muchos casos se trata de mujeres jóvenes, además existe una correlación entre el surgimiento del PCOS y la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, condición endocrina que aumenta el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, y cardiopatía hisquémica, en el síndrome metabólico [12]. La pregunta fundamental del proyecto es si la comunicación purinérgica en el ovario y especialmente en las células tecales está alterada durante el PCOS y si el ATP extracelular regula aspectos básicos de la fisiología como la proliferación y la muerte celular. La caracterización molecular y farmacológica detallada permitirá definir si la estimulación o inhibición específica de los diferentes subtipos de receptores purinérgicos pueden modificar el estino de las células tecales durante el PCOS. Esta información añadirá nuevos elementos al panorama existente sobre la etiología del padecimiento y potencialmente podría revelar nuevos blancos farmacológicos para contender con este. Al mismo tiempo, desde un punto de vista más general se analizarán los mecanismos moleculares de como los factores locales como el sistema purinérgico interaccionan con los mensajes hormonales, modulando el efecto hormonal en células específicas. Resultados preliminares sugieren que existen diferencias en la expresión de receptores en el ovario en general y en las células de la teca de individuos que cursan con PCOS, pero es necesario estudiar estas diferencias con detalle. Es importante destacar que no existen estudios que relacionen el PCOS con la comunicación mediada por ATP, por lo que considero que es una propuesta original.

En el presente proyecto se generará información básica sobre la importancia de la comunicación intercelular mediada por el sistema purinérgico en el PCOS, esta información tendrá varias implicaciones. El PCOS ha sido caracterizado con algún detalle desde el punto de vista endocrinológico, enfatizando en la descripción de los niveles de hormonas que regulan el crecimiento folicular, sin embargo poco se sabe acerca de los mecanismos intraováricos que remodelan la fisiología llevándola al estado patológico. El presente proyecto se enfocará en analizar el papel del sistema purinérgico como un posible efector de estos cambios. Entender las implicaciones de la transmisión mediada por ATP puede traducirse en la identificación de los receptores P2 como blancos potenciales de intervención farmacológica durante este síndrome.Esta información es muy novedosa pues no existe ningún estudio enfocado al análisis de la transmisión purinérgica durante el PCOS. En estudios previos se ha propuesto que el sistema purinérgico es un modulador de las acciones de las hormonas gonadotrópicas (Lh y FSH); por ejemplo, en células de la granulosa luteinizadas la activación del receptor P2Y2 previene el aumento en la concentración de AMP cíclico inducido por la LH; este tipo de preguntas puede generalizarse en ¿como los factores locales, en este caso los receptores purinérgicos, modulan las acciones de las hormonas?; esta es una pregunta general que será indagada en este proyecto. El proyecto, contribuirá en el entendimiento del PCOS desde un punto de vista celular, particularmente sobre las células de la teca folicular, ampliando nuestro conocimiento sobre la etiología de este síndrome y sugiriendo si el sistema purinérgico representa un elemento importante como blanco farmacológico; en un contexto general ampliará nuestro conocimiento de como factores locales modulan el papel hormonal. Dado que los antecedentes sobre la comunicación purinérgica en la teca han sido generados por nuestro grupo de trabajo, y no existen trabajos previos sobre este sistema en el PCOS, la información será original.