La naturaleza de los procesos celulares que llevan a que los organismos detecten cambios en la temperatura del medio ambiente solo se empezó a estudiar hace pocos años. Esto ha conducido a la clonación y caracterización de algunos de los canales TRP y nos ha permitido generar información acerca de las bases moleculares responsables de la detección de diferentes estímulos. No obstante, dado que los canales TRP fueron clonados hace más de una década, el campo de estudio de estos receptores es extremadamente joven y por lo tanto, la información con la que se cuenta acerca de las particularidades de su función es muy limitada. De hecho, hasta la fecha es poco o casi nada lo que se sabe acerca de cuáles son los eventos celulares y moleculares que subyacen a la detección de estímulos como cambios en la temperatura y en la acidez del medio así como la naturaleza de los eventos moleculares que subyacen a los procesos de detección de estímulos dolorosos, que son procesos indispensables para la supervivencia de los organismos._x000D_ _x000D_ Un miembro de la familia de los canales TRP, el canal TRPV1, es expresado por neuronas sensoriales periféricas, principalmente en neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG), por neuronas hipocampales y el por músculo liso vascular. El canal es activado por altas temperaturas, en el rango de 42 grados C (que se considera nocivo), por acidificación extracelular con un pKa cercano a 5.3, anandamida, y por canabidiol y capsaicina, compuesto de tipo vaniloide que se encuentra en diversas variedades de plantas del género Capsicum como lo son los chiles (Clapham et al., 2001). _x000D_ _x000D_ En los últimos 5 años, se ha estudiado el papel de diversos lípidos sobre la actividad del canal TRPV1. Así, algunos grupos han estudiado los efectos del fosfoinositol difosfato (PIP2) que es el substrato de la fosfolipasa C (PLC) que cataliza la formación de dos segundos mensajeros que son el inositol trifosfato (IP3) y del diacilglicerol (DAG) (Brindley, 2004). Por otro lado, los cambios en el grosor y elasticidad de la bicapa lipídica de las membranas celulares asociados a la presencia del lípidos como el colesterol pueden modular la actividad de los canales iónicos (McIntosh y Simon, 2006; Andersen y Koeppe, 2007; Nyholm et al., 2007). Por ejemplo, los cambios en el grosor de la bicapa afectan la conductancia de canales activados por potasio (Yuan et al., 2007) y los cambios en la elasticidad regulan la actividad de los canales de sodio (Lundbaek et al., 2004) y tienen un profundo efecto sobre la activación por voltaje en los canales de potasio (Schmidt et al., 2008). _x000D_ _x000D_ Los lípidos de membrana juegan papeles críticos en varios aspectos de la regulación de la función celular. El daño tisular induce inflamación que se caracteriza por hipersensibilidad (hiperalgesia) a estímulos nocivos e incluso hacia los inocuos (alodinia). Varias de las substancias que se liberan cuando ocurre daño tisular y su posterior inflamación son moléculas que sensibilizan al TRPV1. Un fosfolípido bioactivo que se ha identificado como mediador del dolor en particular del dolor neuropático es el ácido lisofosfatídico (LPA) (Inoue et al., 2004). Sin embargo, se desconoce si este lípido puede ejercer su función a través de su acción sobre el canal TRPV1._x000D_ _x000D_ _x000D_ Utilizando al canal TRPV1 como modelo de la función de los canales TRP, el presente proyecto contribuirá a la caracterización de la relación que existe entre la estructura y la función de estos canales. Los estudios que aquí se proponen contribuirán a dilucidar esta relación. Específicamente, como parte de la investigación de los eventos moleculares que regulan a la función de los canales, se determinará el papel de algunos lípidos de membrana sobre la actividad del canal TRPV1 ya que hay cada vez más evidencia de que estos son fundamentales para la función de dicha proteína y de que participan en la generación y progreso de los procesos dolorosos. Los resultados que obtengamos nos proporcionarán información esencial para comprender a fondo los procesos que conducen a la detección de los estímulos ambientales que modifican la fisiología celular y, por ende, a la fisiología de los organismos. _x000D_

La naturaleza de los procesos celulares que llevan a que los organismos detecten cambios en la temperatura del medio ambiente, solo se empezó a estudiar hace pocos años. Esto ha conducido a la clonación y caracterización de algunos de los canales TRP y nos ha permitido generar información acerca de las bases moleculares responsables de la detección de diferentes estímulos. No obstante, dado que los canales TRP fueron clonados hace una década, el campo de estudio de estos receptores es extremadamente joven y por lo tanto, la información con la que se cuenta acerca de las particularidades de su función es muy limitada. De hecho, hasta la fecha es poco o casi nada lo que se sabe acerca de cuáles son los eventos celulares y moleculares que subyacen a la detección de estímulos como cambios en la temperatura y en la acidez del medio así como la naturaleza de los eventos moleculares que subyacen a los procesos de detección de estímulos dolorosos, que son procesos indispensables para la supervivencia de los organismos._x000D_ _x000D_ Utilizando al canal TRPV1 como modelo de la función de los canales TRP, el presente proyecto contribuirá a la caracterización de la relación que existe entre la estructura y la función de estos canales en relación a su participación en procesos de dolor. Los estudios que aquí se proponen contribuirán específicamente, a dilucidar algunos de los eventos moleculares que regulan a la función de los canales TRPV1, como parte de esta investigación, se determinará el papel de algunos lípidos de membrana sobre la actividad del canal TRPV1, ya que hay cada vez más evidencia de que estos son fundamentales para la función de dicha proteína y de que participan en la generación y progreso de los procesos dolorosos. Los resultados que obtengamos nos proporcionarán información esencial para comprender a fondo los procesos que conducen a la detección de los estímulos ambientales que modifican la fisiología celular y, por ende, a la fisiología de los organismos. _x000D_ _x000D_ En particular, el proyecto que aquí se expone representará una de las primeras caracterizaciones de una vía de dolor asociada a la activación del TRPV1 por una sustancia liberada en sangre cuando existe daño tisular, el ácido lisofosfatídico (LPA) y cuya presencia ha sido asociada a procesos de dolor neuropático. Usando una combinación de métodos electrofisiológicos, de biología molecular y de experimentos conductuales en animales transgénicos, caracterizaremos los efectos del LPA sobre la actividad del TRPV1 e identificaremos la(s) región(es) en la estructura de este canal responsable(s) de permitir la interacción entre estas dos moléculas, abriendo la posibilidad de entender con detalle molecular una vía de dolor. También estudiaremos la forma en la que el colesterol afecta al canal TRPV1 dilucidando si es a través de una interacción directa con el canal, como ocurre en el caso del canal de potasio Kir 2.1, o si los efectos del colesterol se deben a cambios en la elasticidad u otras propiedades físicas de la membrana plasmática. _x000D_ _x000D_