El edema cerebral es una complicación clínica grave en patologías como la isquemia, el traumatismo craneano y la encefalopatía hepática, que pone en riesgo la vida del individuo. El edema puede ser vasogénico o celular, pero en muchas patologías estos dos tipos de edema coinciden y se generan recíprocamente. El edema celular puede ser consecuencia de hiponatremia o generarse en condiciones isosmóticas como es el caso de las patologías antes mencionadas. El edema hiposmótico es con frecuencia menos lesivo ya que las células responden activamente movilizando osmolitos, principalmente los iones K+ y Cl- y aminoácidos como el glutamato y la taurina, con lo que se restablece el equilibrio osmótico y el volumen celular. El edema isosmótico (o citotóxico) es generalmente un episodio agudo, en el que parece no darse la regulación del volumen debido a que el factor que genera el edema es precisamente una redistribución de los iones K+ y Cl- , lo que cancela su participación en una respuesta reguladora. Por ello es importante conocer los mecanismos responsables de la acumulación de K y Cl en la célula, con lo que puede accederse a herramientas de atenuación del daño por este tipo de edema. Este es un primer objetivo de este proyecto. En condiciones de edema isosmótico, las células siguen liberando los osmolitos orgánicos, pero esto no parece ser suficiente para recuperar el volumen y sí en cambio, puede significar un riesgo adicional para la integridad celular. El mio-inositol, la taurina y el glutamato son los osmolitos preferente movilizados. En las condiciones de edema por isquemia, la movilización del glutamato es particularmente importante. Ëste es aminoácido más abundante, y su exceso en el espacio extracelular causa la muerte neuronal por una hiperfunción de sus receptores. En patologías como la isquemia y las epilepsias, al glutamato movilizado en respuesta al edema celular se suma el liberado por la despolarización debida al incremento en el K+ extracelular que caracteriza a estas patologías. En la isquemia, además, la disipación de los gradientes iónicos transmembranales derivada de la falla energética, cambia la dirección en la que operan los transportadores de glutamato, incrementando enormemente sus niveles en el espacio extracelular, favoreciendo la aparición de un cuadro de excitotoxicidad. Un riesgo adicional es la presencia de factores como la trombina y la endotelina cuyos niveles aumentan en el cerebro en las isquemia y en cualquier tipo de episodios hemorrágicos. En trabajos previos mostramos que estos factores, que activan a receptores acoplados a proteínas G, potenciar la liberación de glutamato en el edema hiposmótico. Si esto ocurre también en el edema citotóxico, la muerte neuronal por excitotoxicidad puede agravarse. El estudio de estos aspectos constituye el segundo objetivo de este proyecto. _x000D_ _x000D_ La respuesta celular ante la situación potencialmente lesiva que representa el edema seguramente pone en marcha un gran número de señales de supervivencia y de ajuste a la condición patológica. Una de estas señales puede ser la activación del receptor al factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que conecta con la vía de supervivencia de la AKT y posiblemente con otros elementos en las vías de señalización activadas por el EGFR. El estudio de estas redes de señalización interna constituye el tercer objetivo del proyecto. Los astrocitos son las células nerviosas que preferentemente incrementan su volumen en el edema citotóxico, como parte de su función protectora hacia las neuronas, por lo que en tres de los cuatro objetivos propuestos se llevarán a cabo principalmente en astrocitos en cultivo. _x000D_ _x000D_ Hemos introducido un tema relacionado con un posible efecto de la taurina en la protección y/o proliferación de células troncales y progenitoras neurales. El vínculo de este tema con los otros aspectos del proyecto se establece porque la taurina se libera en forma consistente en respuesta al edema celular cerebral de cualquier tipo, y podría ejercer un efecto protector o trófico durante el proceso de activación y proliferación de las células troncales localizadas en el área subventricular, se sabe que ocurre durante la epilepsia y la isquemia, como un mecanismo de reparación cerebral. Esta investigación constituye el cuarto objetivo del proyecto. _x000D_ _x000D_ Objetivos:_x000D_ _x000D_ 1. Investigar los mecanismos responsables del aumento en el volumen celular en modelos experimentales de edema cerebral citotóxico. Se apunta a los cotransportadores electroneutros y al intercambiador Na/H por lo que serán estudiados su contribución al edema y los mecanismos que pueden regularlos, en particular las cinasas WNK._x000D_ 2. Examinar la movilización de osmolitos y su potenciación por la activación de receptores acoplados a proteínas G, particularmente la trombina y la endotelina-1 como factores de riesgo de muerte neuronal por excitotoxicidad. _x000D_ 3. Examinar la influencia de activación de señales tempranas en la protección de muerte celular asociada al cambio en volumen citotóxico y anisosmótico. Identificar los vínculos y la jerarquización de las vías que conectan al EGFR y la AKT con elementos como las MAPcinasas y las cinasas src._x000D_ 4. Investigar el efecto de la taurina en la proliferación/supervivencia de células troncales y/o progenitoras neurales. Examinar el efecto de la taurina en condiciones control y en condiciones de anoxia. _x000D_ _x000D_ Todos estos objetivos bien acotados y delineados y para todos ellos tenemos ya la metodología implementada y resultados preliminares que permiten asegurar con poco riesgo, su viabilidad. Todos irán avanzando simultáneamente, ya que cada uno de ellos está a cargo de un estudiante de doctorado. Nuestra ya larga experiencia en el tema y el impacto de nuestro trabajo permite confiar en que haremos contribuciones interesantes y sólidas en este aspecto de la fisiopatología cerebral. _x000D_

El edema cerebral celular es una complicación clínica grave en patologías como la isquemia, el traumatismo craneano y la encefalopatía hepática, que pone en riesgo la vida del individuo y es causa de miles de muertes en todo el mundo, debido a la incidencia generalizada de las patologías a las que se asocia. La limitación impuesta por el cráneo rígido a la dilatación del tejido cerebral ocasiona compresión y ruptura vascular, anoxia, muerte neuronal y disfunción de las áreas afectadas. El edema celular causado por hiponatremia es, en general, más controlable, pero el edema que ocurre en condiciones isosmóticas, llamado también edema citotóxico, es en general, un episodio agudo, en el que se ha visto mayor riesgo de muerte neuronal. En el edema hiposmótico, las células del cerebro responden con mecanismos adaptativos de recuperación del volumen. Nuestro trabajo ha sido pionero en este campo en el que hemos trabajado desde hace más de una década y en el que tenemos un claro reconocimiento. El edema isosmótico, en cambio, está muy poco estudiado a nivel básico, tanto así que aún se ignora si las células tienen una capacidad de adaptación como ocurre en el edema hiposmótico. La muerte necrótica en esta condición puede ocurrir por estrés oxidativo, sobrecarga iónica y de manera importante por excitotoxicidad, aunque es posible que coexista un cierto grado de muerte por apoptosis. Los mecanismos defensivos de la célula ante esta condición no están claros. Ante esta situación, resulta importante conocer los mecanismos que generan el edema citotóxico en el cerebro, los factores que los regulan y las situaciones que pueden exacerbar los riesgos de muerte celular. Con ello puede accederse a herramientas de prevención y/ o de atenuación del daño por edema citotóxico. La investigación de estos aspectos es una parte sustantiva del presente proyecto. Hemos introducido además, un tema relacionado con el posible efecto de la taurina en la proliferación de células troncales y células progenitoras neurales. El vínculo de este tema con nuestro trabajo sobre el edema cerebral se establece debido a que durante las patologías asociadas al edema se observa una activación de las células troncales localizadas en el área subventricular, posiblemente como un mecanismo de reparación cerebral. La posibilidad de regeneración neuronal favorecida por la movilización de taurina a consecuencia del edema es un aspecto novedoso e interesante de este proyecto, cuya proyección puede ser muy importante._x000D_ _x000D_ Nuestra experiencia y el impacto de nuestro trabajo en el tema de edema cerebral reflejado en el número de citas recibidas nos permite pensar que haremos contribuciones importantes en este aspecto de la patofisiología cerebral. Las investigaciones que se contemplan en este proyecto son siempre originales, publicables en revistas científicas especializadas de alto impacto. Durante su desarrollo contribuyen a formar a investigadores con rigor crítico, capacidad de análisis, competitividad internacional y compromiso con la investigación.