El principal objetivo de esta propuesta es encontrar moléculas de bajo peso molecular que afecten la función de la hemaglutinina del virus de la influenza humana A(H1N1). Utilizaremos una tecnología relativamente nueva que se conoce como diseño de fármacos basados en fragmentos (fragment based drug discovery). El principio básico de esta tecnología es la identificación experimental de compuestos de bajo peso molecular que tengan la capacidad de unirse a la molécula blanco e inhiban su función. En un siguiente paso se mejora la afinidad de estos compuestos modificándolos químicamente en base a la estructura cristalográfica del complejo proteína-ligando, o combinándolos con otra molécula pequeña que haya mostrado el efecto deseado. En la actualidad, esta estrategia se emplea ampliamente en investigación farmacéutica, dado su potencial de explorar espacios químicos muy extensos. Paradójicamente, no existen aún ejemplos en la literatura acerca de su aplicación para blancos de influenza. Mediante un enfoque multidisciplinario, que incluye la participación de tres grupos de investigación, abarcaremos los aspectos de cultivo de virus de influenza A(H1N1), purificación de la hemaglutinina, determinación del grado de inhibición de su actividad por acción de los fragmentos y resolución y análisis de las estructuras tridimensionales de los complejos por cristalografía de rayos X. De esta manera podremos identificar inhibidores potenciales para su posterior optimización y desarrollo.

Consideramos que nuestra propuesta consta de tres grandes contribuciones potenciales: _x000D_ 1) La determinación de la estructura tridimensional de la hemaglutinina aportará información en el área de proteómica que será valiosa para la comprensión de la biología del virus. En este sentido, es importante señalar que existen diferencias entre esta proteína viral y las de otros virus de influenza ({Wang, 2009 #39}); éstas podrían ayudar a entender las diferencias funcionales entre distintos tipos de virus. _x000D_ 2) Podremos realizar, de manera pionera en el país, ensayos de los potenciales inhibidores directamente con el virus proveniente del brote de influenza A(H1N1) en 2009._x000D_ 3) El uso de tecnologías de punta, evidenciada con el papel indispensable que jugará tanto la estrategia novedosa de búsqueda de fármacos por fragmentos, como el uso de la cristalografía de rayos X de alto rendimiento. Ambas aproximaciones son de carácter totalmente experimental, no teórico; este punto es importante porque aún existe poco entendimiento de los cambios conformacionales producidos por un ligando en una proteína y de la energía de unión de los complejos proteína-ligando. Aunado a ello, el probar los compuestos en ensayos biológicos podría representar una ventaja al tratar de llevar nuestros descubrimientos a un terreno aplicado._x000D_