Los antecedentes particulares de esta investigación son que mis proyectos anteriores y consecutivos financiados por el programa PAPIIT han tenido la siguiente línea de investigación: las acciones presinápticas de los dos moduladores más importantes de los ganglios basales: la dopamina y la acetil-colina; desde el punto de vista electrofisiológico, esto es, sobre las corrientes sinápticas de terminales identificadas. De la dopamina hemos reportado, antes que nadie, su modulación presináptica en el estriado (Guzman et al., 2003; Tecuapetla et al., 2007) y en la sustancia nigra reticulata (Ibañez-Sandoval et al., 2006; Aceves et al., 2011a,b). De la acetil-colina hemos reportado sus acciones presinápticas en el estriado (Barral et al., 1999; Pérez-Roselló et al., 2004; Pérez-Burgos et al., 2008; 2009). Con los mismos fondos, o bien con fondos concurrentes, en ocasiones hemos tenido que resolver la acción de los moduladores en el lado postsináptico para separarlas mejor del lado presináptico. Este proyecto representa uno de esos casos, pues nos interesa resolver de manera principal las acciones presinápticas de la acetil-colina en el globo pálido externo, pero esto no puede llevarse a cabo sin averiguar al mismo tiempo lo que sucede del lado postsináptico tanto en el globo pálido como en el estriado. Debido a que la modulación colinérgica en los Ganglios Basales (GB) ha sido relativamente poco estudiada electrofisiológicamente, y en ocasiones hasta relegada, dado el interés especial por las acciones dopaminérgicas, en este proyecto de investigación nos proponemos estudiar las acciones colinérgicas en dos sitios relativamente abandonados por los investigadores: 1) Los receptores muscarínicos del tipo M4, localizados selectivamente en las neuronas de la vía directa de los ganglios basales, y 2) Los receptores muscarínicos de las terminales presinápticas de las neuronas de la vía indirecta que proyectan sobre las neuronas del globo pálido externo (GPe). El interés en los receptores M4 difícilmente necesita justificación: no sabemos nada de ellos. El interés en las acciones colinérgicas en el GPe se debe a la fuerte inervación colinérgica que este núcleo recibe del núcleo pedúnculopontino (PPN): ¿representa un asa de control más primitiva entre los GB y el tallo cerebral para controlar las acciones motoras automáticas sin pasar por el estriado y la corteza?

Durante la enfermedad de Parkinson (EP) se produce una pérdida de dopamina en el NStr. Al mismo tiempo hay un incremento de la concentración de acetilcolina (hipercolinergia) (Ding et al., 2006), el cual produce parte de la sintomatología, de suerte que la administración de drogas anticolinérgicas es uno de los tratamientos de la EP (Pisani et al., 2007). Pero hasta ahora, los tratamientos no tienen los resultados adecuados pues se administran drogas inespecíficas que no distinguen entre los diferentes receptores muscarínicos (mACh-Rs). Como se sabe, durante la EP están sobreactivadas las neuronas de la vía indirecta de los GB, las que controlan el tono muscular y la postura, e hipoactivas o calladas las neuronas de la vía directa de los GB, que son las que permiten los movimientos: el resultado es exceso de rigidez y disminución de los movimientos. ¿Mejorará el tratamiento si se dieran agonistas y/o antagonistas específicos colinérgicos? Pensamos que los antagonistas dados a la fecha actúan principalmente sobre el receptor M1 pues todas las neuronas se ven afectadas. ¿Qué pasará si usamos un ligando específico del receptor M4? Es difícil predecirlo pues no sabemos cuáles son sus acciones, pero una hipótesis audaz es que aumente la actividad de la vía directa mejorando con esto la movilidad. También se ha hipotetizado que el receptor M4 es un autorreceptor presente en la interneurona colinérgica. Ya que inhibe la entrada de calcio por los canales CaV2 disminuyendo la liberación de acetilcolina (Ding et al, 2006; Pisani et al, 2007), pero durante la EP esta inhibición no funciona, lo cual conlleva a la hipercolinergia (Piggott et al, 2003; Griffiths et al, 1994; Joyce, 1993; Lange et al, 1993; Ahlskog et al, 1991). Los ganglios básales están involucrados en trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Parkinson y demás sinucleinopatías, así como las enfermedades por acumulación de Huntingtina. Tener datos electrofisiológicos de la acción muscarínica en las terminales de la vía indirecta podría ayudar a disminuir la actividad de esta vía que como ya se dijo está hiperactiva en la EP. En resumen, la investigación de moduladores no dopaminérgicos en los GB tiene como OBJETIVO GENERAL encontrar drogas coadyuvantes a la L-DOPA que disminuyan la actividad de la vía indirecta y aumenten la actividad de la vía directa.