El ATP, además de su papel fundamental en el metabolismo energético, juega un papel importante en la señalización celular de diversos tejidos. Así, se sabe que es liberado como neurotransmisor de neuronas parasimpáticas y simpáticas y bajo condiciones fisiológicas y patológicas por las plaquetas activadas, por células isquémicas y células inflamatorias. Una vez en el espacio extracelular, el ATP activa a un grupo de receptores en la membrana celular llamados purinoreceptores (P2), los cuales han sido clonados y clasificados en dos subfamilias: P2X y P2Y. Cada subfamilia consta de al menos de siete miembros (X1-7 y Y1-14). Los P2X son receptores ionotrópicos (receptores canal), catiónicos no selectivos. Los P2Y son receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G que movilizan Ca2+ intracelular del retículo sarcoplásmico (RS) vía inositol trifosfato (IP3)._x000D_ Es bien conocido que la contracción inducida por un agonista en el músculo liso de la vía aérea resulta por la elevación de las concentraciones intracelulares de Ca2+ ([Ca2+]i), como consecuencia de la liberación de este ion del RS vía IP3 seguido por la entrada de Ca2+ del espacio extracelular a través de los canales catiónicos inespecíficos de la membrana plasmática dentro de los cuales se encuentran los operados por receptor, asociados a proteínas G (ROC) y los que se abren cuando el RS es vaciado de su contenido de Ca2+ (SOC). Ambos canales son permeables a Ca2+ y Na+ por lo que también se les llama NSCCs (non-selective cation channels). Se ha propuesto que la entrada de Na+ a la célula por estos canales produce una depolarización abriendo los canales de Ca2+ tipo L dependientes de voltaje (VDCC) generando una entrada adicional de Ca2+. Asimismo, el Ca2+ citosolico puede ser recapturado al interior de RS por la ATPasa de Ca2+ del RS para su subsecuente movilización o extraído hacia los dominios extracelulares por la ATPasa de Ca2+ de la membrana plasmática, o por el intercambiador (NCX) Na+/Ca2+ en su modo-normal. Este NCX en su modo normal introduce a la célula 3 Na+ por cada Ca2+ que saca al exterior. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que bajo ciertas circunstancias como la depolarización o la acumulación intracelular de Na+ se activa la fase reversa del NCX por lo que sale Na+ e introduce Ca2+. Últimamente se postuló que algunos agonistas como la acetilcolina, la histamina y la serotonina (5-HT) activan la fase reversa del NCX y que la entrada de Ca2+ originada por este último rellena el RS más que favorecer la contracción del músculo liso._x000D_ Es muy probable que durante la respuesta de contracción inducida por el ATP estén involucrados los receptores P2X y la fase reversa del NCX ya que cuando se remueve el Na+ extracelular se inhibe parcialmente la contracción inducida por esta purina. _x000D_ Por otro lado, los receptores P2Y podrían estar involucrados en la respuesta de contracción inducida por el ATP en el músculo liso traqueal de cobayo ya que estos receptores están acoplados a proteínas G, y movilizan Ca2+ intracelular del RS. En el músculo liso vascular los receptores P2Y2, P2Y4 y P2Y6 están ligados a la vía de señalización RhoA/Rho y los P2Y2 han sido involucrados en activar la MAP cinasas ERK1/ERK2. Nuestra hipótesis es que estas vías de señalización también participan durante la contracción inducida por ATP en el músculo liso de la vía aérea._x000D_ Existen numerosos trabajos relacionados al efecto del ATP sobre el músculo liso de las vías aéreas, sin embargo, existen pocos estudios donde se evalúa el papel del ATP en el asma. En 1985, se postuló que la lesión epitelial del tracto respiratorio asociada con el asma resultaba en un aumento en la liberación de ATP por estas células. Posteriormente se demostró que la inhalación de ATP en sujetos sanos y asmáticos producía una broncoconstricción y que en el caso de los asmáticos el ATP era 50 veces más potente que la metacolina y 87 veces más potente que la histamina en producir un 15 % de decremento en el volumen espiratorio forzado al primer segundo (FEV1). Se ha observado que durante el reto antigénico en sujetos asmáticos y en ratones con asma experimental se presenta un incremento en las concentraciones de ATP en los lavados broncoalveolares. Asimismo, se ha reportado que la eosinofilia, la inflamación de las vías aéreas y la hiperreactividad bronquial desaparecían cuando se hidrolizaba al ATP o se usaba suramina, un antagonista no selectivo de los receptores purinérgicos. En este mismo sentido, en un trabajo reciente del 2007 se encontró que el ATP inducía un aumento relativamente pequeño (20%) de la contracción producida por la metacolina en el músculo liso traqueal de cobayo._x000D_ Sin embargo, hasta la fecha todos los trabajos de investigación se han enfocado en explorar si el ATP induce hiperreactividad de las vías aéreas a otros agonistas. Nuestros resultados iniciales demuestran que la histamina y la 5-HT, pero no el carbacol, producen un incremento en la respuesta de contracción inducida por una concentración umbral de ATP (1 µM). Estos resultados indican la existencia de una sensibilización cruzada entre estos agonistas broncoconstrictores. Nosotros proponemos que la sensibilización más importante es la ejercida por la histamina y la 5-HT sobre la respuesta al ATP. Este concepto es nuevo y podría ser relevante en la fisiopatología del asma y en el futuro tener mejores alternativas terapéuticas en esta enfermedad._x000D_

En experimentos preliminares en nuestro laboratorio, encontramos que el ATP induce un incremento de las concentraciones intracelulares de Ca2+ en miocitos de cobayo. Este incremento de Ca2+, inducido por el ATP, parece no contribuir en el desarrollo de la contracción producido por este compuesto. Este es un hallazgo novedoso y requiere de su estudio para investigar cual sería la utilidad funcional de este efecto. Nuestra hipótesis es que el ATP promueve la fase reversa del intercambiador Na+/Ca2+ favoreciendo un incremento de Ca2+ intracelular para llenar los almacenes intracelulares, como el retículo sarcoplásmico (RS), y de esta forma garantizar que el RS siempre tenga disponibilidad de Ca2+ cuando el tejido sea estimulado por agonistas que promueven la producción de IP3. Si demostramos este efecto del ATP sería una contribución nueva al mecanismo de acción de esta substancia de vital importancia en la fisiopatología del músculo liso del Aparato Respiratorio. _x000D_ _x000D_ Por otro lado, el concepto actual de que durante el asma el ATP induce hiperreactividad de las vías aéreas a diferentes agonistas parece no ser el más relevante. Nuestros resultados iniciales muestran que mediadores químicos (histamina y 5-HT) liberados durante procesos alérgicos por las células cebadas, células epiteliales, plaquetas y células inflamatorias inducen una hiperreactividad más prominente de las vías aéreas al ATP. La identificación de los receptores purinérgicos y las vías de señalización involucradas en éste fenómeno resultan de gran relevancia para el mejor entendimiento de la fisiopatología del asma y para proponer mejores alternativas terapéuticas de esta enfermedad._x000D_