Además de unirse y de ser activados por ligandos canónicos, algunos receptores nucleares son capaces de unirse a ligandos alternos los cuales actúan de manera tejido-específica y promueven efectos biológicos distintos. En este contexto, nuestro laboratorio ha venido estudiando la bioactividad de la 3,5-diyodotironina (T2), una hormona tiroidea (TH) que se produce a través del metabolismo de la 3',3,5-triyodotironina (T3). La T3 hasta hace poco se consideraba la única TH bioactiva y la responsable de la mayoría de los efectos biológicos de las THs. Estos efectos están mediados a través de su unión a los receptores de T3 (TR), receptores nucleares que funcionan como factores de transcripción dependientes del ligando. Estudios iniciales acerca de la bioactvidad de la T2 sugerían que su mecanismo de acción era extranuclear, sin embargo, estudios previos en nuestro laboratorio indican que además de sus efectos no-genómicos, la T2 regula la transcripción de genes regulados por T3 en teleósteos. En este contexto, nuestros resultados más relevantes se resumen a continuación: 1) en animales intactos y al igual que la T3, la administración de T2 en dosis suprafisiológicas regula la expresión de genes regulados positiva- y negativamente por THs, mientras que en animales hipotiroideos y remplazados con dosis fisiológicas de T3 o T2, se mantienen los niveles eutiroideos de expresión de estos mismos genes; 2) la T2 se une y activa a una isoforma específica del TRß1 que contiene un inserto de 9 amino ácidos en el dominio de unión al ligando y que hemos denominado TRß1 largo; la T3 preferencialmente se une y activa a otra isoforma, el TRß1 corto, el cual carece de este inserto; 4) la T2 y T3 regulan diferencialmente la expresión de las isoformas larga y corta del TRß1. En conjunto, nuestros resultados muestran que los efectos genómicos de la T2 están mediados por una isoforma distinta de TRß1 y sugieren que el complejo TRß1 largo ligado a T2 interacciona con poblaciones de correguladores diferentes a los que interactúan con el TRß1 cortos ligados a la T3. El presente trabajo se diseñó para profundizar en los mecanismos de acción diferenciales de las dos hormonas tiroideas biactivas, la T3 y la T2 a tres niveles distintos: 1) con un abordaje in vitro se analizará la dinámica de interacción de los complejos transcripcionales formados por la T2 y el TRß1 largo, y la T3 y el TRß1 corto, para dilucidar si se reclutan proteínas correguladoras específicas a cada uno de estos complejos; 2) utilizando un abordaje ex vivo (cultivos organotípicos), se profundizará en el estudio de la regulación diferencial de las dos vías de señalización; la mediada por T3 y la mediada por T2; 3) utilizando un abordaje inicialmente in vivo y posteriormente bioinformático, se analizarán los transcriptomas de peces tratados con T3 o T2, para identificar los genes que están diferencialmente regulados por una u otra TH. Los resultados de los estudios planteados en este proyecto permitirán conocer con mayor precisión los mecanismos involucrados en las dos vías de señalización, la mediada por T3 y la mediada por T2. La noción de que en los sistemas tiroideos de algunos vertebrados la vía de activación desyodativa genere más de un ligando activo que ejerza sus efectos a través de una vía de señalización distinta es muy provocativo y permitiría en parte explicar los efectos pleyotrópicos de las TH.

Este proyecto se inscribe en un problema de frontera a nivel internacional tanto por lo que respecta a la generación de conocimiento fundamental, como en lo referente al terreno aplicativo. Sus resultados brindarán información original y relevante en el área de la fisiología tiroidea. Específicamente, el proyecto parte de la idea de que la llamada vía desyodativa de activación de las hormonas tiroideas no termina con la producción de T3, y que el análisis de los mecanismos involucrados en la actividad de la T2 permitirá una mejor comprensión de las bases moleculares que determinan la pluralidad y pleyotropía funcional de esta familia hormonal. En el largo plazo, el conocimiento generado brindaría, potencialmente, la posibilidad de diseñar y desarrollar análogos de TH que al interaccionar con los receptores a hormonas tiroideas de manera diferencial, ejercerían efectos tiromiméticos selectivos. Lo anterior no solamente sería de gran utilidad en el tratamiento de patologías asociadas a la función tiroidea; tendría también repercusiones importantes en el manejo productivo de especies acuáticas de importancia comercial.