En el modelo homocigótico del Alzheimer (3xTg-AD) para las tres proteínas humanas (PS1M146V, APPSwe y TauP301L), hemos estudiado durante el desarrollo de la enfermedad, las conductas de discriminación olfativa asociadas al tiempo de la formación de placas ß amiloides (aß) y Tau hiperfosforilada. Estas proteínas se expresan desde los 4 meses en el hipocampo, y su concentración se incrementa conforme avanza la edad. Además, en la corteza, los datos preliminares muestran disminución de la expresión de la acetil colina (ChAT) e incremento en la expresión del factor de restricción (NRSF), que es el regulador transcripcional de la región de ChAT lo cual podría estar relacionado a los eventos neurodegenerativos observados en estas estructuras cerebrales vulnerables a la enfermedad del Alzheimer. En el humano, tiene relevancia el diagnóstico temprano de la enfermedad y la disminución en la calidad de la olfacción es uno de los primeros síntomas y en donde se sabe que los procesos neurodegenerativos tienen lugar en las estructuras telencefálicas basales olfativas por la acumulación de los péptidos aß y por la disminución de los niveles de la hormona somatostatina (SOM). Otro aspecto relevante son las alteraciones cognitivas relacionadas con alteraciones de la conectividad sináptica y en el hipocampo y la corteza, estudios recientes proponen también la pérdida de las interneuronas que producen SOM. En tejido post mortem, en ambas estructuras hay una correlación lineal entre la deficiencia de estas células por el contenido del péptido aß, lo que podría constituir un importante biomarcador para evaluar la eficacia de los posibles tratamientos. Por estudios de la organización celular en el CA1 del hipocampo, en modelos animales, se sabe que la disminución de las espinas dendríticas de las neuronas piramidales del CA1 se asocian a la pérdida de interneuronas GABAérgicas, toda vez que la SOM, la calretina y la parvalbumina, son marcadores de estas interneuronas y han sido usadas para demostrar alteraciones en ratas seniles que presentan un número reducido. Por otra parte, la disminución en la expresión de ChAT en el 3xTgAD por el efecto de aumento de la expresión del NRSF como el regulador transcripcional de la ChAT podría estar asociado a los cambios neuronales observados en AD, además, la pérdida de las espinas se correlacionaría con las alteraciones en la función sináptica. Con base en lo anterior, y dado que estos mecanismos celulares en este modelo no están descritos en la literatura, los objetivos de la presente propuesta se enmarcan en el estudio de los marcadores de la función sináptica en áreas del cerebro relacionadas con la memoria de tipo espacial y la olfativa. Suponiendo que ocurra un reordenamiento diferencial de las neuronas piramidales del hipocampo de ratones transgénicos asociados al depósito de las proteínas aß y Tau mediada por mecanismos de acción. Se pretende correlacionar la reducción específica de espinas basales en las dendritas proximales al soma, acompañada de una reducción de interneuronas SOM, y de la expresión de la proteína asociada al citoesqueleto (Arc) y disminución en la expresión de ChAT.

A pesar de que la patología molecular subyacente a la degeneración neuronal en la enfermedad de Alzheimer ha aumentado de manera espectacular durante la última década, el conocimiento de los mecanismos subyacentes a la patogénesis y el tratamiento de la demencia, el principal problema clínico de la sociedad, no es clara y sigue estancado en el nivel de muerte celular progresiva y plasticidad de las sinapsis. Un aspecto relevante en la función sináptica en el hipocampo, es la perdida de la inhibición que crea hiperexcitabilidad neuronal y en patologías como la epilepsia y el Alzheimer, se amplifica la liberación sináptica por el péptido aß, creándose un círculo vicioso que acelera la muerte celular y la declinación cognoscitiva en el cerebro (Boelis, 2011). Además, la confluencia de hiperexcitabilidad y la excitotoxicidad combinadas, en el hipocampo son el reto en la clínica para un diagnóstico correcto. El análisis de modelos de ratones transgénicos EA ha facilitado nuestra comprensión de la enfermedad los mecanismos y herramientas valiosas para valorar las posibles estrategias terapéuticas (Chin 2011; Kitazawa et al., 2012). En el modelo triple transgénico (3xTgAD), las observaciones de Billings et al., en el 2005, indicaban que la expresión de los transgenes APP y Tau es controlada por el promotor Tu1.2. Los péptidos aß intraneuronales son evidentes en la neocorteza (3-4 meses de edad), y en las regiones del hipocampo (CA1) a los 6 meses. Los depósitos en la corteza frontal de péptidos aß extracelular alrededor de 6 meses y se extienden a otras zonas del hipocampo cortical con la edad. En particular, a pesar de que los transgenes APP y Tau son sobreexpresados a niveles similares en estos ratones (3xTg-AD) pero la patología de Tau no es evidente sino hasta los 12 meses, en el hipocampo y se extiende a las regiones corticales con la edad. Hay poca evidencia de pérdida neuronal en estos ratones (Chin 2011). Hay deterioro sináptico y deficiencias cognitivas antes de iniciar la formación de las placas y de las redes, y parecen correlacionarse con la progresión de la acumulación del péptidos aß intraneuronal. Sin embargo, se desconoce la expresión de la ChAT por el factor de restricción NRSF en corteza cerebral de 3XTg AD ratones. En consecuencia la expresión del NRSF puede ser responsable de la represión de la transcipción de ChAT. Además, de su posible asociación con caracteres morfológicos o cambios cambios estructurales en la corteza cerebral del 3xTg AD) en especial en hembras de 11 meses de edad en las cuales también se estudiarán las conductas de cuidado maternal. Así, en el presente estudio se propone por un lado, que las alteraciones cognitivas relacionadas con alteraciones de la conectividad sináptica en la corteza, en el hipocampo y en la vía olfativa, puedan ser atribuibles probablemente a la pérdida de las interneuronas SOM y la subsecuente hiperactividad de los ratones transgénicos para EA. Por otro que las alteraciones en la discriminación olfativa puedan deberse a la pérdida de las neuronas SOM en el área olfativa anterior. También y considerando que el sistema colinérgico es uno de los sistemas de neurotransmisión alterado en el Alzheimer, la forma más común de demencia. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la transcripción de ChAT depende de este factor NRSF. La propuesta del proyecto se basa en determinar la participación del NRSF y de la ChAT en la corteza, en el hipocampo y el área anterior olfativa asociado a cambios en las neuronas y en la glía esperando que la expresión de ChAT en la 3xTg AD podría ser explicado por el efecto del aumento en la expresión de NRSF asociado a los cambios neuronales tanto en el hipocampo como en la corteza. Este efecto ha sido ya reportado en otras patologías como el Parkinson, no existiendo en la literatura reportado para el Alzheimer. La propuesta en general, cubre aspectos inéditos en las preguntas propuestas incluso con la relaciones conductuales, celulares y moleculares que se proponen. Se espera con los resultados se comuniquen en foros nacionales e internacionales asi como la publicación de tres manuscritos en revistas internacionales, tres en nacionales y la graduación de alumnos de licenciatura y de Doctorado.