La progesterona (P4) es una hormona que participa en la regulación de la proliferación, la morfología, el movimiento de las células y el desarrollo tumoral a través de diversos mecanismos que involucran a su receptor intracelular (RP) (Fu et al., 2010). Los astrocitomas son tumores cerebrales derivados de astrocitos que constituyen las neoplasias cerebrales primarias más comunes y agresivas en el ser humano y representan el 45% de todos los tumores del Sistema Nervioso Central, sin que se cuente en la actualidad con una terapia eficiente que detenga el crecimiento tumoral y mejore la calidad de vida de los pacientes (Camacho-Arroyo et al., 2012). En nuestro laboratorio hemos demostrado que la P4 incrementa el número de células derivadas de astrocitomas humanos grados III y IV (grados más altos de evolución) a través de un aumento en la proliferación celular y cambios en la expresión de genes implicados en la progresión del ciclo celular y la angiogénesis como ciclina D1, el factor de crecimiento endotelial vascular y el receptor al factor de crecimiento epidérmico. Estos efectos fueron bloqueados por el RU486, un antagonista de la P4 que interactúa con el RP, el cual se expresa en astrocitomas humanos. De manera muy interesante, el tratamiento únicamente con RU486 inhibió completamente el crecimiento de dichas células (González-Agüero et al., 2007; Hernández-Hernández et al., 2012). Nuestro grupo también informó que la sobre-expresión de RP-A disminuyó el incremento en el número de células derivadas de astrocitomas humanos inducido por P4, sugiriendo que RP-A tiene un efecto inhibidor sobre el crecimiento celular cuando es activado por su ligando (Cabrera-Muñoz et al., 2009). Estos resultados indican que la P4 induce la proliferación celular de los astrocitomas humanos grados III y IV a través de la interacción con su receptor. Sin embargo, en estos tumores se desconoce el papel de la P4 y del RP sobre la migración e invasión celulares, eventos clave en la metástasis, que en diversos tipos celulares dependen de la formación de estructuras tales como los filopodia, lamelipodia e invadopodia, los cuales a su vez requieren del procesos dinámicos de polimerización y despolimerización de los filamentos de actina en los que participan proteínas de unión a la misma como la moesina, proteína perteneciente a la familia ezrina/radixina/moesina (Sánchez AM et al., 2013). Por lo anterior, en este proyecto se analizarán los efectos de la P4 en: 1) La organización de los filamentos de actina en células U87 derivadas de astrocitomas humanos grado IV; 2) La expresión y fosforilación de proteínas de unión a la actina como la moesina; y 3) La migración e invasión "in vitro" de las células U87. Asimismo, se estudiará el papel del RP y sus isoformas (RP-A y RP-B) en los procesos mencionados anteriormente. El desarrollo de este proyecto permitirá la generación de conocimientos fundamentales que sentarán las bases para entender los efectos de la P4 en la metástasis de los astrocitomas humanos con la perspectiva de usar esta información en un futuro para diseñar estrategias terapéuticas que bloqueen la metástasis. Referencias: Cabrera-Muñoz et al. J. Steroid Biochem Molec Biol 2009. 113:80-84. Camacho-Arroyo et aI. Tumors of the Central Nervous System. Vol. 5. Ed. Hayat MA. Springer. 2012:57-63. Fu XD et al. Endocr Rel Cancer 2010 17:431-443. González-Agüero et al. Endocrine 2007. 32:129-135. Hernández-Hernández et al. J Steroid Biochem and Molec Biol 2012. 132:127-134. Sanchez et al. Mol Endocrinol 2013. 27: 693-702.

Los astrocitomas constituyen las neoplasias cerebrales más frecuentes y agresivas en el ser humano. Sin embargo, hasta el momento no se cuenta con alguna estrategia terapéutica que disminuya de manera efectiva el crecimiento de estos tumores y mejore la calidad de vida de los pacientes que los presentan. La Organización Mundial de la Salud ha clasificado a los astrocitomas en 4 grados (I-IV). Siendo el grado IV o glioblastoma el de mayor malignidad. Se sabe que las hormonas sexuales como la progesterona (P4) participan en el crecimiento de diversos tipos de tumores. En el caso de los astrocitomas humanos, se ha descrito que esta hormona incrementa el número de células en líneas derivadas de astrocitomas humanos de los máximos grados de evolución (III y IV), a través de un incremento en la proliferación celular y en la expresión de genes involucrados en la progresión del ciclo celular y la angiogénesis como como ciclina D1, el receptor al factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento endotelial vascular. Todos estos efectos fueron bloqueados por el RU486, un antagonista de la P4, que interactúa con el receptor intracelular a P4 (RP). De manera muy interesante, el tratamiento únicamente con RU486 inhibió completamente el crecimiento de las líneas de astrocitomas humanos grados III y IV. Sin embargo, se desconoce la participación de la P4 y del RP en la metástasis de los astrocitomas humanos, que es una de las causas más comunes en el fracaso del tratamiento y la alta mortalidad producida por estos tumores. La metástasis involucra procesos de migración e invasión que dependen de la remodelación del citoesqueleto de actina. Por lo anterior, en este proyecto estudiaremos los efectos de la P4 sobre la organización de los filamentos de actina en células derivadas de astrocitomas humanos y su repercusión en la migración e invasión celulares. El desarrollo de este proyecto generará conocimiento fundamental para entender el papel de la P4 en la metástasis de los astrocitomas humanos y así sentar las bases para diseñar una terapia hormonal o anti-hormonal que inhiba la metástasis y aumente la supervivencia y la calidad de vida del paciente que presente este tipo de tumores.