La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad crónico-degenerativa que se caracteriza clínicamente por pérdida de memoria y proceso demencial progresivo. Es importante mencionar que se han identificado múltiples factores involucrados en la etiología de la EA, y esto requiere múltiples acercamientos para el desarrollo de terapéuticos. Uno de los acercamientos es la inmunoterapia que fue descrita para la EA por primera vez en 1999. Debido al alarmante incremento de casos de la EA en el mundo y a la desesperación de millones de familias quienes tienen un ser cercano con la EA, las companías farmacéuticas empezaron ensayos clínicos sin suficientes datos acerca de inmunización con el péptido Abeta. Sin embargo, los primeros ensayos (realizados entre 2001-2002) fueron detenidos debido a que un porcentaje de pacientes (6%) desarrollaron síntomas de meningoencephalitis. Desde entonces, varios laboratorios están desarrollando diferentes protocolos de inmunización con el fin de ofrecer un tratamiento protector sin efectos secundarios. Dos estrategias de inmunización (inmunización activa con péptido Abeta o transferencia pasiva de anticuerpos anti-Abeta) han sido descritas como aproximaciones terapéuticas en modelos animales de la EA. Sin embargo, la mayoría de los estudios mencionados han utilizado Abeta1-40 o Abeta1-42 como inmunógeno para la inmunización activa, o han evaluado en los protocolos de inmunización pasiva la capacidad protectora de anticuerpos mono- y policlonales que reconocen estas dos formas de longitud completa de Abeta. Es importante mencionar, que los péptidos Abeta1-40/42 no son los únicos "actores patológicos" en la EA. Después de que fallaron varios estudios clínicos con los inmunoterapeuticos dirigidos hacia péptido Abeta de longitud completa, los investigadores propusieron que las fallas pueden ser explicadas, en parte, por la presencia en el cerebro de otras especies patológicas que son los péptidos Abeta truncados/modificados los cuales no son atacados por los terapéuticos aplicados. Nuestro grupo reporto recientemente los primeros estudios de la respuesta inmune inducida por dos abundantes/importantes péptidos Abeta truncados/modificados. Sin embargo, hasta hoy, hay muy escasa información acerca de estos péptidos y hay necesidad de identificar inmunoterapéuticos dirigidos hacía estas especies de Abeta. Por lo anterior, en este proyecto proponemos lo siguiente: 1) estudiar la respuesta inmune inducida por diferentes péptidos amiloides (incluyendo las especies aminotruncadas/modificadas) y sus fragmentos en diferentes protocolos de inmunización en modelos animales de la EA con el fin de llenar algunas de las lagunas de conocimiento en área de inmunoterapia; 2) evaluar el potencial protector de diferentes protocolos de inmunización activa así como de diferentes fragmentos de anticuerpos recombinantes en diferentes protocolos de inmunización pasiva utilizando varias vías de administración en modelos animales con el fin de ofrecer un acercamiento inmunológico, sin efectos secundarios considerables, para el tratamiento y/o prevención de la EA. Los resultados de este estudio aportaran nueva información importante en el área de la inmunoterapia de la enfermedad de Alzheimer, y también pueden contribuir en los estudios de otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la acumulación patológica de proteínas.

En los estudios anteriores se ha demostrado el papel importante de agregados amiloides en el desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer. Además, estudios previos de otros grupos así como de nuestro grupo demostraron el potencial protector de anticuerpos anti-Abeta in vitro e in vivo. Sin embargo, existen lagunas en el conocimiento de la respuesta inmune inducida por el péptido Abeta y actualmente no existe ningún protocolo de inmunización con este auto-antígeno libre de efectos secundarios severos. Además, en los últimos años se ha reportado el papel importante de otras especies del péptido Abeta (especies aminotruncadas/modificadas) en el desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer, sin embargo, son casi nulos los estudios acerca de inmunoterapia dirigida a estos péptidos. Los protocolos reportados no inducen anticuerpos capaces de unirse a péptidos aminotruncados/modificados y, como consecuencia, no pueden eliminar a los iniciadores del proceso patológico de la agregación del Abeta. Nuestro grupo reporto recientemente los primeros estudios de la respuesta inmune inducida por dos péptidos Abeta truncados/modificados. Por lo anterior, en este proyecto proponemos lo siguiente: 1) estudiar la respuesta inmune inducida por diferentes péptidos amiloides (incluyendo las especies aminotruncadas/modificadas) y sus fragmentos en diferentes protocolos de inmunización en modelos animales de la Enfermedad de Alzheimer con el fin de llenar algunas de las lagunas de conocimiento en área de inmunoterapia; 2) evaluar el potencial protector de diferentes protocolos de inmunización activa así como de diferentes fragmentos de anticuerpos recombinantes utilizando varias vías de administración en modelos animales con el fin de ofrecer un acercamiento inmunológico, sin efectos secundarios considerables, para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer, sin olvidar que es una enfermedad multifactorial y se necesitan terapias combinadas que atiendan también otros eventos involucrados, como son: estrés oxidativo, hiperfosforilación y agregación de la proteina tau, neuroinflamación, entre otros. Los resultados de este estudio aportaran nueva información importante en el área de la inmunoterapia de la enfermedad de Alzheimer, y también pueden contribuir en los estudios de otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la acumulación patológica de proteinas. En este proyecto participarán varios alumnos de licenciatura, maestría y doctorado.