Los mecanismos de regulación de las proteínas G, dada su relevancia funcional en todo el organismo y la variedad de sus acciones, han requerido varias décadas de investigación. Por sus propiedades biofísicas, estos mecanismos de regulación se han agrupado en dos tipos: sensibles e insensibles (resistentes) al voltaje. Hasta la fecha todo el esfuerzo de grupos destacados de investigación en el mundo se ha centrado en el estudio de los mecanismos sensibles al voltaje, mientras que los mecanismos resistentes al voltaje han permanecido casi inexplorados. En este proyecto nos proponemos investigar los mecanismos que determinan la regulación resistente al voltaje causada por proteínas G sobre canales iónicos típicamente sensibles al voltaje, como es el caso del canal de sodio sensible a tetrodotoxina y los canales de calcio sensibles a omega-conotoxina (Cav2.2) y a dihidropiridinas; situación que debe extenderse a otros canales con un patrón definido de regulación. La relevancia de ambos tipos de regulación reside en que los neurotransmisores y los agonistas naturales, actuando a través de receptores acoplados a proteínas G, cambian la excitabilidad celular y los patrones de liberación de neurotransmisores y hormonas a través de sus acciones sobre los canales iónicos. Desde hace 15 años nuestro grupo de trabajo ha contribuido con publicaciones relevantes en este campo, y así mismo con la formación de estudiantes en el mismo. Con este proyecto nos proponemos iniciar una nueva línea de investigación sobre proteínas G, describiendo en primer lugar las propiedades biofísicas y moleculares que caracterizan a la regulación resistente al voltaje. Para este propósito emplearemos los protocolos experimentales y las preparaciones que clásicamente se han utilizados en los estudios de señalización por proteínas G. Nuestro laboratorio cuenta con la infraestructura básica para realizar este estudio, y los datos preliminares que aquí mostramos sustentan la viabilidad del proyecto. Nuestras metas principales son publicar al menos un trabajo original por año en una revista internacional arbitrada y graduar dos estudiantes de doctorado.

La contribución de este proyecto se puede resumir en dos apartados: a) resolver un problema relevante y actual en los mecanismos de regulación resistentes al voltaje de la señalización por proteínas G y, b) terminar el entrenamiento de dos estudiantes de doctorado, publicar su trabajo y obtener su grado de doctor._x000D_ _x000D_ La relevancia del estudio de los mecanismos de señalización por proteínas G radica en la variedad de funciones reguladas por estas proteínas en todo el organismo. Funciones vitales del organismo que operan en condiciones de salud y de enfermedad, sin cuyo conocimiento preciso sería inconcebible el diagnóstico o el tratamiento adecuados. Así mismo, la importancia de un estudio de esta naturaleza está basadas en la variedad de fármacos que se utilizan actualmente en la clínica o en el laboratorio, cuyos mecanismos de acción inciden en al menos un punto de la cascada de señalización de estas proteína, y la descripción de un número creciente de receptores heptahelicales acoplados a proteínas G. Por lo tanto, las contribuciones principales de este proyecto consisten potencialmente en describir un mecanismo fundamental de regulación de funciones controladas por proteínas G, hasta hoy casi inexplorado, y formar recursos humanos para la investigación en un campo en expansión de múltiples aplicaciones. Dada la importancia de esta línea de investigación, nuestro grupo de trabajo cuenta a la fecha con publicaciones que han merecido numerosas citas por otros autores, así como con la formación de seis doctores en este campo._x000D_ _x000D_ De esta forma, los resultados entregables del proyecto son los siguientes:_x000D_ 1) contribución científica: publicar al menos un trabajo por año en revistas internacionales arbitradas con los resultados de este proyecto, así como participar en eventos científicos que nos permitan difundir nuestros avances._x000D_ 2) contribución en la formación de recursos humanos: obtener el grado de dos estudiantes de doctorado que se encuentran trabajando en el proyecto._x000D_