La modulación negativa de los canales de Na+ sensibles a voltaje, que son críticos en la iniciación y conducción de los potenciales de acción cerebrales, resulta particularmente efectiva para el control de las convulsiones epilépticas durante las que todas las neuronas se encuentran simultáneamente disparando. De acuerdo con esto los fármacos antiepilépticos que reducen la permeabilidad de los canales de Na+ sensibles a voltaje, son los más efectivos para controlar las convulsiones. Por otro lado, varios estudios también indican cierto papel de las citocinas pro-inflamatorias cerebrales en la generación y mantenimiento de las convulsiones, así como en el establecimiento de focos epilépticos crónicos (Dubé y col., 2005; Ravizza y col., 2008; Vezzani y col., 2013). Interesantemente, en cultivos mixtos de células gliales el bloqueo de los canales de Na+ con tetrodotoxina o con el fármaco antiepilético fenitoína, inhibió la secreción activada por lipopolisacáridos de las citocinas proinflamatorias interleucina 1 beta (IL-1beta) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) (Black y col. 2009). La vinpocetina (etil-apovincamina-22-oato) es un fármaco neuroprotector que inhibió respuestas mediadas por los canales presinápticos de Na+ de manera más potente y efectiva que varios fármacos antiepilépticos, tanto de la primera como de la segunda generaciones (Sitges y col. 2005;Sitges y col. 2006; 2007a; 2007b; Sitges y col. 2011). Además, Jeon y col. (2010) encontraron que la inflamación de músculo liso, células endoteliales, macrófagos y células epiteliales mediada por NF-kB era sensible a vinpocetina. En estudios previos en el cobayo encontramos que la vinpocetina, como las drogas antiepilépticas clásicas: carbamazepina, fenitoína y ácido valproico inhibía las convulsiones generalizdas tónico-clónicas y la actividad cortical epileptiforme del EEG inducida con PTZ, así como la actividad epileptiforme que acompaña a las convulsiones inducidas por 4-AP (Nekrassov y Sitges 2004; 2006; Sitges y Nekrassov 2004). En vista de que hay una necesidad médica no cubierta para el tratamiento de la epilepsia, pues el 30 % de los pacientes son refractarios a los fármacos antiepilépticos disponibles, las drogas anti-inflamatorias se están empezando a considerar como nuevas alternativas potenciales (Sinclair, 2003; Verhelst y col., 2005; Maroso y col., 2010; Reid y col., 2012; Löscher y col., 2013). Sin embargo poco se sabe acerca de los posibles efectos de las drogas anti-convulsivas efectivas sobre la inflamación. Por consiguiente, el propósito del presente proyecto es investigar el posible efecto de la vinpocetina, así como el de la carbamazepina y el ácido valproico, que son dos de los fármacos antiepilépticos más ampliamente utilizados, sobre la inflamación cerebral en el hipocampo, que es una estructura cerebral particularmente epileptogénica. Los resultados del proyecto IN207912, sometido anteriormente a PAPIIT (2012-2013), demostraron que la sertralina es un inhibidor efectivo de los canales pre-sinápticos de Na+ en terminales de hipocampo in vitro (Aldana y Sitges 2012), y que previene las convulsiones tónico clónicas en el animal in vivo (Sitges y col. 2012). Como la inhibición de los canales de Na+ disminuye a las citocinas pro-inflamatorias en cultivos de microglia (Black y col. 2009) la posibilidad de que la sertralina pueda afectar los niveles de las citocinas pro-inflamatorias cerebrales también se pretende explorar en el presente proyecto.

La epilepsia es una patología cerebral caracterizada por la repetición de crisis convulsivas debidas a una descarga excesiva de las neuronas cerebrales, que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial y representa un problema importante de salud. La neuro-inflamación es uno de los factores que se ha llegado a proponer podría ser determinante en la creación de focos epilépticos así como en la progresión de la enfermedad. En vista de que hay una necesidad médica no cubierta para el tratamiento de la epilepsia, pues el 30 % de los pacientes son refractarios a los fármacos antiepilépticos disponibles, las drogas anti-inflamatorias se están empezando a considerar como nuevas alternativas potenciales. Como en tejidos periféricos la vinpocetina ha mostrado inhibir la señal del factor inductor del proceso inflamatorio NF-kB (Jeon y col. 2010), en la presente investigación pretendemos explorar el posible efecto de la vinpocetina sobre la inflamación cerebral en el hipocampo, que es una estructura cerebral particularmente epileptogénica, y compararlo con el efecto de la carbamazepina y el ácido valproico, que son dos de los fármacos antiepilépticos más ampliamente utilizados en la clínica. Como la depresión es una comorbilidad de la epilepsia y en trabajos recientes del laboratorio en terminales nerviosas cerebrales aisladas de hipocampo de rata demostramos que el antidepresivo sertralina, también reducía la liberación de Glu mediada por canales de sodio y las convulsiones en el modelo animal de manera más potente que la carbamazepina, el efecto de la sertralina sobre marcadores de inflamación cerebral también será investigado. Pues algunos antidepresivos incluida la sertralina han mostrado inhibir la inflamación inducida por LPS en cultivos de microglia (Tynan et al., 2012).