La diabetes mellitus tipo 2 y sus detonantes como la obesidad, el sobrepeso y el síndrome metabólico son el principal problema de salud pública del país. Dado que se trata de afecciones multifactoriales, en donde se desconocen muchos aspectos, contar con modelos genéticos experimentales que repliquen al menos parte de sus características, serán de gran ayuda en la lucha contra estos flagelos. Debido a la gran conservación evolutiva de la vía de señalización de la insulina y los péptidos parecidos a la insulina entre animales pluricelulares, y las múltiples ventajas inherentes al modelo de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, este díptero se ha vuelto un foco de estudio de la vía de la insulina y sus afecciones. En este proyecto proponemos utilizar de varias maneras a cinco especies del grupo Drosophila, incluyendo a D. melanogaster, como modelos de diabetes mellitus tipo 2, con objeto de estudiar cambios en el metabolismo de lípidos y carbohidratos, en los transcriptomas asociados a estas condiciones, y en la talla y sobrevida de los organismos. Generaremos estados equiparables a diabetes mellitus tipo 2, obesidad y/o síndrome metabólico de varias formas: a) utilizando mutantes de pérdida de función parcial de la vía de la insulina existentes en D. melanogaster, b) sometiendo a las moscas de las cinco especies a diferentes dietas (variando contenido de lípidos, carbohidratos y proteínas); c) examinando especies generalistas y especialistas de Drosophila, ya que se sabe que al menos una especie especialista es muy sensible al aumento de carbohidratos en la dieta (D. mojavensis), y d) también compararemos el estado de lípidos y carbohidratos entre moscas de estas especies sometidas a dietas en el laboratorio contra ejemplares de la misma especie capturados en el campo sin cultivo en el laboratorio. Las especies que estudiaremos son D. melanogaster, D. immigrans y Zaprionus indianus, generalistas, asociadas a frutas maduras y cítricos, siendo Z. indianus una especie invasiva proveniente de África, y a D. hydei y D. mojavensis, especialistas, saprófitas de tejidos de cactáceas. Caracterizaremos el estado metabólico en todos los casos con mediciones de lípidos, carbohidratos y proteínas totales, de trehalosa, el carbohidrato circulante más abundante de insectos, triglicéridos, la principal forma de reserva lipídica, la talla, y la sobrevida. Complementaremos estos datos con estudios del transcriptoma de los modelos enumerados (mutantes de la vía de la insulina, dietas variando contenido de lípidos, carbohidratos y proteínas, especies generalistas versus especialistas, moscas capturadas en el campo versus moscas cultivadas en el laboratorio), para discernir cambios en el transcriptoma asociados a estas condiciones, y validaremos algunos de los genes identificados, regulados diferencialmente bajo las condiciones experimentales. Esta información no sólo servirá para entender cambios metabólicos y regulatorios en estados de obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2, sino también para discernir estrategias evolutivas y estilos de vida en especies del grupo Drosophila.

Este proyecto propone ahondar en la caracterización de modelos de diabetes tipo 2 en cinco especies del grupo Drosophila incluyendo a D. melanogaster. El proyecto también propone utilizar cepas silvestres de D. melanogaster con dietas de diverso contenido de lípidos y carbohidratos en paralelo con organismos viables pero mutantes hipomorfos para genes de la vía de la insulina en esta especie. Se harán experimentos de caracterización de cuatro otras especies del grupo Drosophila que representan condiciones sensibilizadas para el funcionamiento de la vía de la insulina, y a las que se espera también retar con dietas de diverso contenido de lípidos, carbohidratos y proteínas. De esta manera, se aprovechará tanto el arsenal de técnicas y protocolos moleculares y celulares existentes para D. melanogaster como las posibilidades que brindan los “experimentos naturales” de especies del grupo Drosophila que han evolucionado para alimentarse de dietas bajas en carbohidratos y lípidos y no toleran o toleran mal la alimentación rica en lípidos y carbohidratos. Con los resultados del proyecto se espera obtener datos que modelen algunas de las condiciones de síndrome metabólico y obesidad, así como diabetes mellitus tipo 2 presentes en humanos, dada la gran conservación evolutiva de la vía de la insulina en eucariontes pluricelulares. También modelar los efectos del cambio de dietas sobre la homeostasis metabólica, problema que hoy aqueja a gran parte de la población nacional. Estos modelos nos servirán para entender mejor la regulación metabólica de la que es pieza fundamental la vía de la insulina, así como resaltar genes que se requieren en esta vía y que podrían ser blanco de estudios posteriores en humanos o en moscas, o en terapias para humanos. Este propuesta también servirá para la formación de recursos humanos en la investigación biomédica, y merced a charlas de divulgación, y la escritura de artículos de revisión y divulgación, para diseminar el conocimiento adquirido en los protocolos experimentales propuestos. Aprovechar las múltiples posibilidades que nos brindan modelos de especies del genero Drosophila para estudiar perturbaciones metabólicas y de la vía de la insulina, incluyendo no sólo a D. melanogaster, sino a otras especies del grupo que viven en México, y que han sido poco estudiadas, constituye una oportunidad única y original de aprovechar la riqueza natural presente en México. Muchas de estas especies han sido muy poco estudiadas. Por otra parte, comparar directamente ejemplares capturados del campo sin cultivar con organismos de la misma especie, pero obtenidos de cultivos que han estado en el laboratorio por un año, también será enriquecedor. Las condiciones de laboratorio, en donde las moscas tienen ab libitum acceso a una dieta rica en carbohidratos, proteínas y lípidos, y tienen movilidad restringida, semeja la condición de muchos seres humanos actualmente que padecen de falta crónica de ejercicio y tienen acceso a una dieta rica en carbohidratos y lípidos, condiciones detonantes del síndrome metabólico y de la obesidad. En conjunto, estas estrategias experimentales ayudarán a la solución de, probablemente, el problema de salud pública más grave a que se enfrenta el país, en donde cambios de dieta y hábitos alimenticios recientes aunados a predisposición genética y sedentarismo, han dado como resultado una ‘epidemia’ de obesidad y síndrome metabólico en la población nacional de grandes proporciones. Las especies del grupo Drosophila constituyen un recurso eficiente y barato para atacar este acuciante problema de salud pública, además de ser en sí, un apasionante problema de investigación básico.