El presente proyecto de grupo propone estudiar los horarios de alimentación durante horas de reposo como factor primordial de desincronización del sistema circadiano y determinar los mecanismos por los cuales esta condición induce alteraciones metabólicas que desencadenan esteatosis hepática y obesidad. El sistema circadiano consiste de un reloj biológico en el cerebro que por su interacción con el hígado y el intestino confiere temporalidad a las funciones digestivas y metabólicas. Nosotros proponemos investigar los mecanismos por los que un cambio en el horario de alimentación puede alterar la coordinación de este sistema circadiano. Particularmente proponemos que una causa de la desincronización circadiana es la alimentación en la fase de reposo, debido a que se contrapone con las señales temporales controladas por el reloj biológico, el cual se sincroniza principalmente por señales del ciclo luz-oscuridad. El conflicto interno entre ambas señales desencadena una pérdida en la sincronía temporal entre sistemas y una pérdida de homeostasis que resulta en enfermedades metabólicas, sobrepeso y obesidad. Proponemos abordar estos mecanismos utilizando una aproximación integrativa. Exploraremos la contribución de núcleos hipotalámicos integradores de señales energéticas y hormonales, estudiaremos la contribución de la microbiota del intestino y la absorción de nutrientes y a nivel de órganos digestivos la expresión de genes reloj y genes de regulación metabólica. Determinaremos la contribución de los sistemas nervioso autónomo y endocrino, que son las vías principales con las cuales el reloj biológico coordina las señales de tiempo del hígado y del intestino para prepararlos a la llegada y digestión del alimento, además de su participación en la formación de hígado graso debida al consumo de alimento en el periodo de reposo.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Los mecanismos que asocian el sobrepeso con la desincronización circadiana no están del todo entendidos y pueden abordarse desde diferentes niveles fisiológicos. Por supuesto se propone la desincronización entre los genes reloj y genes de regulación metabólica, pero se desconoce el proceso desencadenante. También se propone que señales temporales desfasadas propician la pérdida de sincronía entre la ingestión de alimento, los procesos digestivos, la liberación de hormonas y ritmos de órganos involucrados con el balance energético, desencadenando un desarreglo metabólico y un almacenamiento más eficiente de tejido graso (20). Finalmente, se propone que el problema puede surgir por falta de sincronización a nivel de circuitos neuronales, entre los que las células orexigénicas del hipotálamo lateral que constituyen la interfase entre procesos de sueño, circadianos y metabólicos (39) pudieran generar señales alteradas a otras áreas del hipotálamo para la regulación de procesos metabólicos a través del sistema nervioso autónomo. Resulta importante resaltar que el grupo ha desarrollado una aproximación de neuroanatomia y neurofisiología integrativa para abordar este problema, y siempre considerando el funcionamiento de todo el organismo. Recientemente hemos añadido una aproximación celular y molecular, lo cual ofrece una panorámica más completa del tema El proyecto aportará información relevante para comprender la contribución de los ritmos circadianos, y particularmente de las horas en que se ingiere el alimento para el desarrollo de la obesidad y las enfermedades metabólicas. Se aportarán conocimientos sobre la regulación directa del sistema nervioso, sobre la participación de procesos digestivos y sobre al interacción entre sistemas de regulación. Este conocimiento es importante para apuntar al sistema de vida moderno como un factor importante a cuidar en la prevención y tratamiento del sobrepeso, la obesidad y enfermedades metabólicas, basados en evidencias de investigación básica ycon la comprensión de los mecanismos que lo subyacen. El proyecto apoyará la formación de estudiantes de grado y posgrado que participarán elaborando tesis sobre alguno de los objetivos del proyecto. Con este proyecto también METAS GENERALES Académicas 1. Aportar conocimiento sobre la contribución del alimento en el sistema circadiano. 2. Aportar conocimiento sobre la interacción entre señales provenientes del alimento y señales reguladas por el reloj biológico, el núcleo supraquiasmático. 3. Determinar la relevancia del alimento como inductor de la desincronización interna en procesos de regulación metabólica y el peso corporal. 4. Determinar los mecanismos que asocian a la desincronización circadiana con la obesidad y enfermedad metabólica. 5. Aportar conocimiento sobre la relevancia de mantener ciclos circadianos sincronizados para mantener la homeostasis metabólica y la salud. 6. Comunicar los resultados de estas investigaciones en foros nacionales e internacionales. 7. Divulgar los hallazgos experimentales del grupo a través de conferencias y publicaciones. 8. Organizar simposios sobre el tema para compartir los conocimientos que surjan del proyecto. 9. Fortalecer la investigación en el departamento de Anatomía de la Facultad de Medicina UNAM. 10. Fortalecer la colaboración entre dos grupos consolidados de la UNAM. Metas en la formación de recursos humanos 11. Incorporar y formar en la investigación básica a alumnos de pregrado y posgrado. 12. Apoyar a alumnos a elaborar su tesis y obtener el grado. 13. Establecimiento de colaboraciones e intercambio con grupos de otros laboratorios nacionales y del extranjero para intercambiar conocimiento y para promover estancias de los alumnos en otros laboratorios. 14. Formación de futuros investigadores de alto nivel académico en el área de las neurociencias, cronobiología y metabolismo.