Síntesis del proyecto. El cáncer es una enfermedad crónica degenerativa que afecta a un gran número de personas a nivel mundial y constituye una de las principales causas de mortalidad. La eficacia de los tratamientos actuales depende en gran medida de un diagnóstico temprano que permita la eliminación de pequeños tumores a través de métodos quirúrgicos o químicos, sin embargo aún en estadios tempranos el tratamiento no puede garantizar la total remoción de las células cancerosas con lo que provoca una elevada tasa de reincidencia de la enfermedad. Tratamientos alternos muy prometedores como la inmunoterapia por la especificidad del sistema inmune pero sobre todo por la memoria inmunológica que pudiera controlar la tasa de reincidencia han demostrado ser poco eficaces. La causa del fracaso de la inmunoterapia en el cáncer puede asociarse a la presencia de mecanismos inmunosupresores en el microambiente tumoral que potencialmente pueden bloquear la inducción de una respuesta anti-tumoral. Por tal razón es necesario un mejor entendimiento de los diferentes mecanismos inmuno-reguladores presentes en los tumores humanos que permitan el desarrollo de tratamientos más eficaces, lo cual probablemente requiera de terapias combinatorias que simultáneamente eliminen los mecanismos inmunosupresores dentro del tumor y estimulen la generación de una respuesta inmune anti-tumoral. Ante tal panorama en la presente propuesta pretendemos identificar y caracterizar la generación de mecanismos inmunosupresores en algunas de las neoplasias de mayor incidencia y mortalidad en nuestro país.

Contribución del proyecto. En el presente proyecto de investigación analizaremos las interacciones dinámicas entre los diferentes elementos celulares que forman el micro-ambiente tumoral: células cancerosas, células del estroma y el infiltrado leucocitario. Con ello obtendremos una panorama muy similar a lo que ocurre en los tumores humanos, para ello utilizaremos diferentes tipos de cultivo celular in vitro que incluyen un novedoso modelo tridimensional que permite una interacción dinámica entre diferentes poblaciones celulares. Aunado al desarrollo de un modelo en ratones humanizados que permitirá analizar las interacciones de los diferentes componentes celulares humanos presentes en el microambiente tumoral in vivo. Es importante destacar que la caracterización de los primeros eventos que modulan el desarrollo tumoral revelará nuevas opciones terapéuticas que puedan interferir con la inducción de los mecanismos supresores que favorecen el desarrollo del tumor. Ejemplo de ello es la descripción que realizamos acerca del uso del ligando de GITR para bloquear la actividad supresora de las células Treg en tumores hepáticos (9, 19), de igual forma pretendemos identificar nuevas moléculas blanco que permitan bloquear los diferentes mecanismos supresores de la respuesta inmune en neoplasias humanas, lo cual permitirá una mejor inducción de la respuesta anti-tumoral que pueda ser optimizada por el uso concomitante de terapias inmuno-estimulantes como las vacunas a base de células dendríticas. Finalmente el proyecto servirá para establecer colaboraciones importantes con investigadores nacionales e internacionales líderes en su área. A nivel nacional se colaborará con el Dr. Leopoldo Flores Romo adscrito al departamento de Biología Celular del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, quien es experto en el estudio de las células dendríticas humanas y en diferentes modelos animales y además tiene una reconocida trayectoria internacional y un amplio conocimiento y experiencia en citometria de flujo. A nivel internacional se establecerá colaboración con la Dra. Karolina Palucka que es miembro de Baylor Immunology Research Institute en Dallas Texas y su área de investigación es la inmunología de cáncer de mama y melanoma en humanos con más de 150 publicaciones en revistas internacionales y será quien nos guiara en el desarrollo del modelo de ratones humanizados. Así mismos se entablara colaboración con los Drs. Dave Sprenger y Jaap Kwekkeboom de Erasmus Medical Center en Rotterdam Holanda expertos en inmunología de hígado y cáncer hepatocelular, quienes nos asesoraran con las muestras de cáncer de hígado y posiblemente proporcionaran muestras de células aisladas de tumores hepáticos humanos.