El cáncer es un problema de salud pública a nivel mundial que va en aumento, en países no desarrollados y en desarrollo, como México, principalmente por el envejecimiento de la población y la falta de prevención y acceso al tratamiento. Los tumores de mayor incidencia y mortalidad son los de mama en mujeres y pulmón en hombres, siendo el 10% del cáncer causado por factores genéticos hereditarios. Estos padecimientos se conocen como síndromes de cáncer hereditario y entre ellos el más importante por su incidencia es el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario (SHCMO), una enfermedad autosómica dominante con penetrancia incompleta, causada principalmente por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Por su alta penetrancia, los pacientes con alteraciones en BRCA1 y BRCA2 tienen hasta 80% de riesgo para el desarrollo de tumores de mama a lo largo de la vida y pueden desarrollar otras neoplasias malignas, incluyendo las de ovario, páncreas, próstata, endometrio y trompas de Falopio, así como subtipos de cáncer clínicamente agresivos en edades tempranas y tienen pronóstico pobre. Por lo anterior, la identificación de mutaciones hereditarias en BRCA1/2 y la detección temprana en portadores sanos es muy importante, ya que permite brindar tratamientos antitumorales específicos, el acceso al consejo genético y una vigilancia especializada, así como ofrecer atención clínica preventiva, antes de que se desarrolle cualquier tipo de tumor y tratamientos profilácticos efectivos. Estas acciones aumentan la sobrevivencia de los pacientes y tienen un impacto importante en la prevención del cáncer en los portadores sanos [12]. Sin embargo, las mutaciones en BRCA1/2 están presentes en cerca de 50% de los pacientes con SHCMO y aunque se han identificado algunos genes asociados al SHCMO (PALB2, ATM, CHEK2, BRIP1, RAD50, RAD51, CDH1, STK11, PTEN), éstos no explican la totalidad de los casos, por lo que se desconoce cuántos genes de susceptibilidad al cáncer de mama existen y se espera que una fracción de estos padecimientos sea de naturaleza poligénica, mediada por la acción de dos o más genes con baja penetrancia individual. En este proyecto, proponemos estudiar la susceptibilidad genética al SHCMO, empleando una estrategia experimental de alto rendimiento para la identificación de mutaciones germinales en la región codificante completa y los sitios de corte y empalme (splicing) de 143 genes de susceptibilidad en pacientes mexicanos con historial de cáncer hereditario por medio de secuenciación masiva de última generación. Identificaremos nuevas mutaciones patogénicas heredadas, lo que permitirá realizar un análisis descriptivo detallado de la epidemiología molecular del SHCMO, incluyendo un número importante de genes no estudiados hasta ahora, así como analizar la naturaleza molecular y el impacto clínico de dichas alteraciones. Como parte de esta propuesta, extenderemos el análisis molecular a los familiares de los pacientes con cáncer que estén afectados con las mutaciones hereditarias, para identificar portadores sanos y contribuir a la prevención del cáncer. Colectivamente este proyecto tendrá impacto en la prevención, diagnóstico, la epidemiología y el conocimiento del cáncer hereditario, brindando un beneficio directo para la sociedad.

Este trabajo tendrá una contribución a nivel científico, en el área de cáncer, y a nivel de la salud. Contribuirá al estudio del cáncer en tres aspectos: (i) permitirá identificar nuevos genes, cuyas alteraciones participan en el desarrollo del cáncer hereditario; (ii) permitirá definir alteraciones genéticas específicas asociadas al cáncer hereditario y a características clínicas presentes en la población mexicana y (iii) contribuirá al conocimiento de la epidemiología molecular del cáncer hereditario en la población mexicana. A nivel de la salud este proyecto permitirá: (i) diagnosticar a nivel molecular a pacientes con cáncer hereditario, permitiéndoles el acceso a tratamientos y seguimiento especializados, (ii) identificar las mutaciones en familiares portadores sanos, dándoles la oportunidad de tener acceso a tratamientos profilácticos preventivos (que no son parte de este proyecto). De manera indirecta, esta información podría usarse en el futuro para dar acceso a que los pacientes con cáncer y sus familiares portadores sanos puedan buscar consejo genético especializado. Colectivamente este proyecto tendrá impacto en la prevención, diagnóstico, la epidemiología y el conocimiento del cáncer hereditario, brindando un beneficio directo para la sociedad.