El dolor definido como una experiencia sensorial y emocional poco placentera, es sin lugar a duda una señal de alerta ante daños del organismo. Para que esta señal sea reconocida, es necesaria la presencia de sensores de estímulos nocivos que sirvan como portales del dolor y puedan transmitir la señal nociva que pone en riesgo a la integridad del organismo. Entre estos receptores encontramos al canal TRPV1, el cual es un canal catiónico no selectivo que actúa como un sensor polimodal ya que puede ser activado por estímulos químicos, temperaturas altas y cambios en el pH. Este canal ha sido ampliamente relacionado a la generación de dolor agudo y dolor neuropático el cual es un dolor crónico ocasionado por lesiones al sistema nervioso somatosensorial y que se encuentra presente en pacientes con diabetes (neuropatía diabética), neuralgia trigeminal, migraña, osteoartritis y cáncer. Esto ha convertido al canal TRPV1 en un novedoso blanco terapéutico para el desarrollo de compuestos que puedan atenuar su actividad y el dolor generado a través de él. Es fundamental entender la regulación del canal TRPV1 a nivel molecular y celular para poder diseñar estrategias que regulen su función y, por ende, modular el dolor asociado a su activación. Es por ello que la presente propuesta tiene como objetivo principal entender los mecanismos celulares que regulan la expresión del canal TRPV1. A la fecha, se han identificado un gran número de compuestos que funcionan como agonistas de este canal, considerándose a la capsaicina como un compuesto exógeno de origen natural que funciona como uno de sus agonistas específicos. Más aún, se ha logrado la identificación de diversos compuestos endógenos con la capacidad de activar al canal TRPV1. En este contexto nuestro grupo de investigación ha sido pionero en determinar que compuestos de origen lipídico como lo es el ácido lisofosfatídico (LPA) promueven la generación de dolor agudo a través de la activación del canal TRPV1 y recientemente hemos determinado que no todas las especies de LPA producidas de manera endógena tienen la capacidad de funcionar como agonistas del canal, aún cuando puedan ser ligandos específicos de los receptores clásicos al LPA (GPCRs), indicando que la activación del canal resulta ser restrictiva a ciertas características estructurales de los lípidos mencionados, como el poseer un grupo funcional de carácter aniónico (por ejemplo, un grupo fosfato) así como una estructura hidrofóbica con un ángulo de torsión que le confiera cierta flexibilidad al lípido. De esta forma determinamos que algunas especies del LPA son capaces de interactuar directamente con el canal pero no todas funcionan como agonistas del mismo y encontramos que el ácido fosfatídico cíclico (CPA 18:1) y el 1-O-oleoil glicerol fosfato (AGP 18:1) funcionan también como activadores del canal TRPV1. Estos hallazgos amplían nuestro conocimiento acerca de las características estructurales necesarias para que un lípido pueda mediar una señal dolorosa a través de la activación del canal TRPV1. En el contexto celular, el canal TRPV1 ejerce su función a nivel de membrana plasmática, en donde al activarse ante la presencia de un agonista, permite el paso de cationes y se desencadenan un gran número de señales intracelulares. De manera interesante, recientemente se ha determinado que la activación del canal TRPV1 ante un agonista exógeno como la capsaicina es capaz de regular la cantidad de canales en membrana plasmática, es decir, su activación por capsaicina ejerce un tipo de retroalimentación negativa que promueve la internalización del mismo para dirigirlo a una vía de degradación proteica. Al existir menor cantidad de canales en membrana se atenúa la señal nociva y se previene la muerte celular por un exceso de la entrada de calcio, el ion que preferencialmente conduce el canal TRPV1. Es por ello que a compuestos como la capsaicina que promueve la internalización del canal se les ha propuesto como una alternativa terapéutica para aliviar el dolor generado por la activación del canal TRPV1. Considerando que el LPA es un lípido liberado ante daño tisular y que media el dolor agudo relacionado a la activación del canal TRPV1, nos interesa determinar si el LPA tiene la capacidad de promover la internalización del canal, o más aún si existe un mecanismo diferente al promovido por capsaicina que evite esta internalización, de tal forma que el canal permanezca en la membrana plasmática generando un proceso de dolor crónico a través de la activación de TRPV1. También es de nuestro interés el estudiar si análogos al LPA que resultaron ser inertes para la activación del canal pero que poseen la capacidad de interactuar con él podrían ejercer algún tipo de efecto regulatorio a nivel de la cantidad de canales en membrana plasmática. El estudio de los mecanismos celulares que regulan la expresión de este canal en la membrana plasmática nos permitirá entender las bases moleculares y celulares de cómo diferentes agonistas funcionan de distinta manera para amplificar o en su caso atenuar la señal dolorosa permitiéndonos ampliar nuestro panomarama conceptual de cómo se regula este importante nociceptor. Sin lugar a duda, el entendimiento de la estructura-función del canal TRPV1 es uno de los campos más fascinantes en la actualidad; sin embargo, no podemos dejar de tratar de entender al canal como un complejo proteíco de membrana plasmática en el cual su función está estrechamente relacionada con la regulación de su expresión. Así pues, podemos estudiar los mecanismos de regulación de expresión del canal TRPV1 para entender cómo puede ser modulado a este nivel. Más aún, estudiar los posibles mecanismos de regulación que son generados por la activación del canal ante diferentes tipos de agonistas constituye, sin duda alguna, una herramienta fundamental en la generación de alternativas terapéuticas para contrarrestar el dolor generado a través de este canal.

Este proyecto contribuirá de forma descriptiva a entender los mecanismos de regulación de expresión del canal TRPV1 a través de agonistas endógenos como el LPA y a determinar cómo este tipo de agonistas permiten que el canal permanezca por más tiempo en la membrana plasmática a diferencia de lo que pasa con un agonista exógeno como la capsaicina. El entendimiento de este tipo de regulación nos permitirá conocer alternativos mecanismos de actuar entre los agonistas del canal TRPV1, lo cual puede estar estrechamente relacionado con la intensidad y/o duración de su efecto activador y la percepción del dolor.