La asociación de dos o más ingredientes activos farmacéuticos (IAF) en una misma fase sólida es una estrategia para el diseño de nuevas formulaciones farmacéuticas. El tratamiento de cuadros diabéticos junto con otros factores de riesgo suele incluir una combinación de diferentes fármacos; sin embargo, una formulación que contiene dos o más IAF en una misma presentación puede representar una ventaja terapéutica. En este estudio se propone la síntesis y caracterización de co-cristales, específicamente de una biblioteca de 33 co-cristales fármaco:fármaco, que contienen dos IAF en una misma fase sólida. Las reacciones se llevarán a cabo mediante métodos de química sustentable (molienda). Este tipo de reacciones pueden llevarse a cabo sin la utilización de disolventes o con un mínimo de ellos, lo que evita al máximo la generación de residuos indeseables. Los co-cristales se caracterizarán mediante métodos como: Infrarrojo, Difracción de Rayos X de Mono-cristal, Difracción de Rayos X de Polvos (DRXP), Calorimetría Diferencial de Barrido (CDB), Resonancia Magnética Nuclear en estado sólido. Las nuevas formulaciones farmacológicas son patentables puesto que éstas son modificaciones de fármacos ya existentes, pero con una potencial ventaja terapéutica.

Debido a los numerosos y alarmantes casos de DMT2 y factores de riesgo asociados con este padecimiento en nuestro país, el proyecto está enfocado en el desarrollo de co-cristales fármaco:fármaco relacionados con el tratamiento de estas patologías. Como parte de la estrategia de tratamiento de DMT2, suelen administrarse combinaciones de dos o más IAF en una misma tableta como metformina-sulfonilurea, metformina-tiazolidinedionas, entre otras presentaciones, con la misma bioequivalencia que las formulaciones individuales [28, 29]. La combinación de IAF para el tratamiento de diabetes es conveniente no solo porque un paciente ingiere la dosis requerida de un coctel de fármacos en una sola tableta, sino porque las propiedades farmacológicas de los IAF pueden ser modificadas [30]. Se ha observado que el uso de terapias combinando dos o más fármacos puede ser benéfico para el control de los niveles de glucosa y enfermedades cardiovasculares, pero, se debe realizar un estudio más cuidadoso con las dosis administradas, ya que se ha encontrado efectos adversos con dosis altas de los fármacos [31]. Otro factor de riesgo comúnmente encontrado en pacientes que presentan DMT2 son problemas renales, por lo que la metformina es el agente oral que usualmente se administra inicialmente en pacientes con DMT2, ya que puede ser excretada fácilmente de forma renal [32], pero puede acumularse en el plasma si el paciente presenta problemas renales [32, 33]. Típicamente los co-cristales farmacéuticos consisten en un IAF y un co-fórmero. Uno de los aspectos innovadores del presente proyecto radica en el diseño de co-cristales con dos IAF en la misma fase sólida, es decir, se propone sustituir el co-fórmero por otro IAF de manera que en una misma formulación farmacéutica se liguen los efectos terapéuticos como resultado de la sinergia de dos fármacos. A partir de la observación de que la combinación de dos fármacos en un mismo comprimido tiene beneficios clínicos y farmacológicos, se puede asumir que una formulación fármaco:fármaco en un arreglo periódico de red cristalina [30] puede presentar ventajas farmacológicas y terapéuticas para el tratamiento de la DMT2. Realizando una revisión bibliográfica, se observa que son escasos los co-cristales fármaco:fármaco conteniendo IAF para el tratamiento de DMT2 y sus factores de riesgo: [metformina][pioglitazona], [metformina][glimepirida] [34] y [metformina][R-(+)-lipoato] [35]. Es interesante explorar la formación de co-cristales [IAF1]:[IAF2], [metformina]:[estatinas] (las estatinas son fármacos utilizados para el control y reducción de lipoproteínas de baja densidad (colesterol) en la sangre), [metformina]:[diuréticos], [metformina]:[antihipertensivos], por las potenciales ventajas farmacológicas y terapéuticas que pueden presentarse en los co-cristales respecto de las formulaciones individuales (Tabla 1, ver plan de trabajo). La utilidad de una biblioteca de formulaciones es que se pueden proponer estrategias terapéuticas en función del cuadro diabético específico de un paciente, de acuerdo con las complicaciones desarrolladas por causa de la DMT2. Un aspecto importante a mencionar es la propiedad intelectual en la elaboración de co-cristales porque, finalmente, éstos son una modificación de los principios activos ya patentados. Asimismo, el procedimiento de elaboración en estado sólido, sin el uso de disolventes como medio de reacción, es también objeto de ser patentado. De acuerdo con la legislación de Estados Unidos para que un producto sea patentable, éste debe ser novedoso, con alguna utilidad y sin evidencia previa de su existencia [36]. El hecho de que un IAF sea co-cristalizado, modificando sus propiedades físico-químicas, farmacológicas y acción biológica, lo hace diferente de su producto original. Por lo tanto, la co-cristalización de IAF tiene una gran utilidad en la industria farmacéutica, y desde el punto de vista regulatorio y legal pueden ser un producto patentable.